Drugs for Hyperuricemia and Gout

1、痛風とは

痛風(gout)は、人口の約0.3%に見られ、40才以上の男性に多い。
尿酸は、生体内ではRNAの分解により生じ、その血漿中での飽和度は、約7mg/dLである。
血清尿酸値が、7.0mg/dL以上を高尿酸血症という。
痛風発作は、足親指の関節滑膜にできた尿酸ナトリウムの微小結晶が関節腔に剥がれ落ち、
これを貪食細胞が貧食し、IL-1βを中心としたサイトカインの遊離により、好中球が集積し、
種々のサイトカインやケモカインがさらに放出されるという急性自己免疫性炎症により生じる。
また、乳酸も産生されpHが低下し、さらなる尿酸の析出という悪循環が生じる。
再発を繰り返すと、腎障害や尿路結石を生じる。
ヒトが痛風になるのは、尿酸を酸化する酵素(uricase)がない、尿酸が水に溶けにくい、
腎臓で尿酸は90%が再吸収されることなどによる。
治療は、「6-7-8のルール」に従い、血清尿酸値7.0mg/dL以上を高尿酸血症と定義し、
治療を開始する尿酸値を8.0mg/dL以上とし、尿酸の降下目標値を6.0mg/dL以下とする。

滑膜細胞(synoviocytes)に微小痛風結節(尿酸塩の結晶)ができ、なんらかの刺激により、関節内に落ちる(crystal shedding)。これを単球やマクロファージ上のTLR2(Toll-like receptor2)が認識して貪食する。尿酸塩結晶により、NALP3インフラマソーム内で活性化されたカスパーゼ1により IL-1βが活性化され放出される。IL-1βは血管内皮細胞を刺激し、IL-8などが放出され、好中球が集積する。好中球は各種サイトカイン、ケモカインや炎症性メディエーターを放出し、さらにIL-1βが増加する。これにより痛風関節の急性炎症が進行する。また、乳酸も産生されpHが低下し、さらなる尿酸の析出という悪循環が生じる。



2、痛風治療薬

大きく分けて、急性発作を抑える薬、高尿酸血症を改善する薬に分けられる。

分類

薬物

作用点と副作用

急性発作治療薬

 

colchicin

痛風による炎症を選択的に抑制する。
微小管に結合し、顆粒球の炎症部への移動、炎症関連蛋白質の遊離抑制。
副作用は、胃腸障害。

non steroidal anti-
inflammatory drugs
(NSAID)

indomethacinなどの大量投与は急性疼痛発作に有効である。

高尿酸血症治療薬

probenecid

probenecidは近位尿細管から分泌され、尿細管における尿酸の再吸収を競合的に阻害する。

benzbromarone

尿酸の尿細管での再吸収を選択的に抑制し、尿酸排泄の促進。血中尿酸低下作用は著しく、投与初期に痛風を誘発することがある。肝障害に注意が必要。

allopurinol

febuxostat

hypoxanthineからuric acidへの代謝を触媒する酵素 xanthine oxidaseを阻害し、尿酸産生を抑える。febuxostatは非プリン型選択的キサンチンオキシダーゼ阻害薬である。allopurinolは腎から排泄されるが、febuxostatは胆汁排泄型である。副作用は、肝機能障害と過敏症。


 
   allopurinol


3、話題
最近、尿酸のトランスポーター(URAT1)が同定された。腎臓の近位尿細管上皮に特異的に発現し、urate-anion交換反応をしている。
anionは、無機anion(Cl
-)よりも有機anion(NaNO3)の方が、尿酸取り込み刺激効果が強い。benzbromaroneが最も阻害作用が強く、
losartanはprobencidと同程度の阻害活性を持つ。URAT1の欠損による腎性低尿酸血症の症例も示された。
A.Enomoto et al., Nature, 417, 447, 2002.


人類で尿酸値が高いのは、尿酸が抗酸化剤として老化防止に役立っていると考えられている。Parkinson病(PD)は、ドパミンニューロンの
酸化ストレスと関係している。そこで、Harvard大学のグループが、高尿酸血症がPD発症のリスクを低下させるかどうかを調べた。
男性18000人についてのコーホート研究から、2000人がPDと診断された。尿酸値は、対照群は6.1mg/dlで、PD群では5.7mg/dlであった。
尿酸値を4つの群に分けて調べたところ、尿酸値の一番低い群と一番高い群とのPD発症の比率は2.3−5.8であった。
尿酸値を高めるとにより、PDのリスクを減らしたり、進行を遅らせることができるかも知れないと報告している。
M.G.Weisskopf et al., Amer. J.Epidemiol., 166, 561, 2007.

血中尿酸濃度の遺伝は、63%である。米国の心肺血液研究所を中心に、尿酸の濃度に関連する遺伝子を7699人について調べた。
3つの遺伝子が、尿酸濃度に関連していることを見出した。SLC2A9(尿酸の排泄に関係)、ABCG2(尿酸の輸送に関係)、
SLC17A3(ナトリウム依存性リントランスポーター)のミスセンスが高尿酸血症と通風に関連していることが分かった。
(A.Dehghan et al., Lancet, 372,1953, 2008)


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(2011/5/24)