Drugs for Hyperuricemia and Gout

１、痛風とは

痛風（gout）は、人口の約0.3％に見られ、４０才以上の男性に多い。
尿酸は、生体内ではRNAの分解により生じ、その血漿中での飽和度は、約7mg/dLである。
血清尿酸値が、7.0mg/dL以上を高尿酸血症という。
痛風発作は、尿酸ナトリウムの結晶が足親指の関節腔で析出し、これにより炎症反応が生じ、
激痛が生じるものである。この炎症反応は、顆粒球の浸潤と尿酸結晶の貧食による細胞破壊と
chemical mediatorsの遊離により炎症が進行し、乳酸が産生されpHが低下し、さらなる尿酸の
析出という悪循環が生じる。再発を繰り返すと、腎障害や尿路結石を生じる。
ヒトが痛風になるのは、尿酸を酸化する酵素（uricase）がない、尿酸が水に溶けにくい、
腎臓で尿酸は90%が再吸収されることなどによる。
治療は、「6-7-8のルール」に従い、血清尿酸値7.0mg/dL以上を高尿酸血症と定義し、
治療を開始する尿酸値を8.0mg/dL以上とし、尿酸の降下目標値を6.0mg/dL以下とする。

滑膜細胞（synoviocytes）が、尿酸結晶を貪食し、chemical mediators のprostaglandins(PGs)や interleukin-1(IL1)が遊離される。これらが多核白血球やマクロファージの遊走を促し、炎症反応が進行する。 顆粒球の浸潤と尿酸結晶の貧食による細胞破壊と chemical mediators の遊離により炎症がさらに進行し、 乳酸が産生されpHが低下し、さらなる尿酸の析出という悪循環が生じる。 図はBasic & Clinical Pharmacology (B.G.Katzung)を改編

２、痛風治療薬

大きく分けて、急性発作を抑える薬、高尿酸血症を改善する薬に分けられる。

分類	薬物	作用点と副作用
急性発作治療薬	colchicin	痛風による炎症を選択的に抑制する。 微小管に結合し、顆粒球の炎症部への移動、炎症関連蛋白質の遊離抑制。 副作用は、胃腸障害。
	non steroidal anti- inflammatory drugs (NSAID)	indomethacinなどの大量投与は急性疼痛発作に有効である。
高尿酸血症治療薬	probenecid	probenecidは近位尿細管から分泌され、尿細管における尿酸の再吸収を 競合的に阻害する。
	benzbromarone	尿酸の尿細管での再吸収を選択的に抑制し、尿酸排泄の促進。 血中尿酸低下作用は著しく、投与初期に痛風を誘発することがある。 肝障害に注意が必要。
	allopurinol	hypoxanthineからuric acidへの代謝を触媒する酵素 xanthine oxidaseを阻害し、尿酸産生を抑える。副作用は、胃腸障害と発疹。

　
　　　allopurinol


３、話題
最近、尿酸のトランスポーター（URAT1）が同定された。腎臓の近位尿細管上皮に特異的に発現し、urate-anion交換反応をしている。
anionは、無機anion（Cl^-）よりも有機anion（NaNO₃）の方が、尿酸取り込み刺激効果が強い。benzbromaroneが最も阻害作用が強く、
losartanはprobencidと同程度の阻害活性を持つ。URAT1の欠損による腎性低尿酸血症の症例も示された。
A.Enomoto et al., Nature, 417, 447, 2002.

人類で尿酸値が高いのは、尿酸が抗酸化剤として老化防止に役立っていると考えられている。Parkinson病（PD)は、ドパミンニューロンの
酸化ストレスと関係している。そこで、Harvard大学のグループが、高尿酸血症がPD発症のリスクを低下させるかどうかを調べた。
男性18000人についてのコーホート研究から、2000人がPDと診断された。尿酸値は、対照群は6.1mg/dlで、PD群では5.7mg/dlであった。
尿酸値を4つの群に分けて調べたところ、尿酸値の一番低い群と一番高い群とのPD発症の比率は2.3−5.8であった。
尿酸値を高めるとにより、PDのリスクを減らしたり、進行を遅らせることができるかも知れないと報告している。
M.G.Weisskopf et al.,　Amer. J.Epidemiol., 166, 561, 2007.