Drugs for Dyslipidemia

１、脂質異常症とコレステロール

脂質異常症は、動脈硬化症の重要な危険因子であり、脳卒中や虚血性心疾患の発症に
深く関係している。
2007年4月に、日本動脈硬化学会は、動脈硬化のリスクとして、従来の総コレステロール
（T-Chol）値を採用せず、その代わりにLDLコレステロール（LDL-Chol）値を採用することにした。
糖尿病などがない場合は、LDL-Chol値は160mg/dl以下を正常としている。
また、高脂血症の変わりに、脂質異常症（dyslipidemia）を用いることにした。

コレステロールの由来	一日量	組織での合成割合
食事から摂取	0.3-0.5g
生体内で合成 （内因性コレステロール）	1-1.2g	肝臓で50%合成 腸管で15% 皮膚で35％

　従って、内因性コレステロール合成を抑制する治療薬が必要とされる。

血中脂質	輸送蛋白	超遠心分析で多く含まれる分画
cholesterol	lipoprotein	LDL(low density lipoprotein)
triglyceride	lipoprotein	VLDL(very low density lipoprotein)
phospholipid	lipoprotein	HDL(high density lipoprotein)
free fatty acid	albumin

LDL-Cholが高く、HDL-Cholが低い場合に、動脈硬化が進行する。

血漿リポ蛋白の種類と代謝 食餌中のtriglyceride（TG）とcholesterol（chol）は、腸管で吸収され(2)、TGを主体とした大きな複合体 （chylomicron粒子）を形成し、血中に入る。chylomicron中のTGは、組織のlipoprotein lipase（LPL）で 脂肪酸に分解される(3)。残滓粒子（chylomicron remnant）は、肝臓で捕捉され処理される。 一方、内因性Cholの合成は、AcetylCoAから、律速酵素のHMGCoA還元酵素（HMGCoA reductase）を 経て合成される(1)。内因性cholは、 VLDLとして血中に放出される(4)。VLDLは、LPLによりTGを除去され、 cholを主体とするLDLになる(5)。肝臓および血管内皮細胞は、LDL受容体を持ち、cholを取り込む。 余剰のcholは、マクロファージにより貧食され、泡沫細胞となり、血管内皮にcholの蓄積をきたす(7)。 一方、動脈壁などの肝外組織においては、過剰のcholはエステル型で蓄積されるが、HDLが存在すると 遊離cholとしてABC1蛋白（トランスポーター）を介して細胞外へ輸送され、HDL粒子に取り込まれ(8)、 肝臓のHDL受容体より回収される（コレステロール逆輸送系と呼ばれる）。HDL受容体は、SR-BI (scavenger receptor class B type I )である。また、HDLは、CETP（コレステロール輸送蛋白）により LDLへ転送される(9)。

２、抗脂質異常症薬
薬物投与は、LDLコレステロールを160mg/dL以下にコントロールすることを目標にする。　
参考：中年女性のコレステロール値については議論があります。

分類（図の番号と対応）	薬物	作用機作と副作用
１）コレステロール合成阻害	pravastatin simvastatin rosuvastatin atorvastatin pitavastatin	HMGCoA reductaseを阻害する、小腸と肝臓の酵素を 選択的に阻害する。副作用は過敏症状、下痢、肝障害、 CPKの上昇、尿酸の上昇。 pitavastatinは、CYPで代謝されない非代謝型スタチン。
２）コレステロール吸収阻害と代謝促進	cholestyramine colestimide	陰イオン交換樹脂で、胆汁酸と吸着し、胆汁酸の再吸収を 減少させる。このため、cholから胆汁酸合成経路が活性化 され、血漿cholが減少する。副作用は胃腸障害、そう痒。
３）小腸コレステロールトランスポーター阻害薬	ezetimibe	小腸上部の刷子縁膜に存在するコレステロール輸送体NPC1L1を特異的に阻害する。胆汁性と食事性のコレステロールの吸収を約50%抑える。副作用は胃腸障害。
４）血中リポタンパク分解促進、　リパーゼ活性化	clofibrate bezafibrate	LPL活性を増加させることにより、主として血清TGを減少 させる。副作用は下痢、めまい、発疹。
５）ニコチン酸	nicomol	肝臓からのVLDL放出の抑制。
６）その他	probucol	cholの胆汁中への異化排泄促進と、chol生合成の 初期段階を抑制しLDL合成を抑える。 高酸化作用がある。 副作用は、心室性不整脈、消化器症状、発疹など。

　　
　　pravastatin

３、話題
ヘルシンキ大学から、simvastatinを１０年間投与した約2,000人の患者について、プラセボ群（最初５年間は
プラセボ投与で、後半５年間をsimvastatin投与、約2,000人）との生存率の比較が報告された。
１０年間simvastatinを投与した群において、心血管疾患の死亡率が１７％、冠血管疾患による死亡率が２４％、
発癌率１２％低かった。
(T.E.Strandberg et. al., Lancet, 364, 771, 2004)

カナダのMacMaster大学から、LDLｺﾚｽﾃﾛｰﾙ（LDL-C）の低下とDHLｺﾚｽﾃﾛｰﾙ（DHL-C）の上昇のどちらが
心血管による死亡率と関連しているかについて、108研究（約30万人）のメタ解析結果が報告された。
10mg/dlのLDL-C低下は、心血管死の罹患・死亡率を7〜4％低下させたが、10mg/dlのHDL-C上昇はほとんど
影響がなかった。以上のことより、心血管疾患治療で、LDL-Cの低下を重視すべきであることが支持された。
（M.Briel et al, MBJ, Feb 16;338:b92, 2009）

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