Anti-inflammatory Drugs
（解熱鎮痛抗炎症薬）

１、疼痛発現機構
痛みを誘発する刺激は組織の損傷をひきおこすので、侵害刺激（noxious stimulus）という。
侵害刺激→組織障害→発痛物質（bradykinin、prostaglandins, serotonin, histamineなど）→
自由神経終末→→痛覚伝導路

２、発熱機構
視床下部の体温調節中枢がサーモスタットの役割をしている。
外因性発熱物質（endotoxinなど）→白血球やマクロファージへの取り込み→
内因性発熱物質（interleukin-1など）の産生→PGE₂→サーモスタットの高温設定→発熱

３、炎症発現機構
炎症性刺激（火傷、外傷、細菌感染、抗原抗体反応など）→血管透過性亢進期（histamine, PGsなどの
chemical mediatorsの遊離による紅潮や熱感）→白血球遊走期（白血球の遊走や血小板の凝集による
疼痛や腫脹）→細胞増殖期（単球の浸潤、肉芽形成、血管新生）→治癒あるいは慢性化

４、Chemical mediatorsについて
炎症反応は、血管系の反応、細胞遊走、細胞増殖などの様々な反応が複雑に関与している。
これには化学伝達物質（chemical mediators）が仲介反応をしている。
chemical mediators発見の歴史的実験を以下に示す。

　　　

（左図）感作したモルモットの肺を摘出し、灌流する。このとき抗原を加えると、 ウサギ大動脈を収縮させる物質（RCS, rabbit aorta contracting substances) が出てくる。RCSは、RCS-releasing factor(RF), histamine, 5-HT, bradykininなどが主成分である。 （右図）ウサギ大動脈の収縮曲線 AA（arachidonic acid）による収縮はaspirinにより抑制される。 一方、RFによる収縮は、DX（dexamethazone）の存在下により抑制される。 1986年、RFがphospholipase A2であることが明らかになった。

５、Anti-inflammatory drugs

A) non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID)
構造式はさまざまであるが、解熱、鎮痛、抗炎症の共通作用を持つ。体性痛に有効であるが、
内臓痛にはほとんど効かない。抗炎症作用の強さは薬物により大きく異なる。

非ステロイド性抗炎症薬 の分類	非ステロイド性 抗炎症薬	薬理作用および副作用
サリチル酸	aspirin	下記に記載。
インドール酸誘導体	indomethacin	下記に記載。
	sulindac	prodrugであり、体内で還元されて作用する。
ピラゾロン誘導体	phenylbutazone	抗炎症作用は強く痛風発作や慢性関節リウマチに用いられる。 尿酸排泄作用あり、血中半減期が長い。 10-45%に副作用が出現する。
	sulpyrine	古くより用いられているピリン系解熱・鎮痛薬であるが、 過敏症などのために使用頻度は減少している。
	aminopyrine	sulpyrineと同じ。
プロピオン酸	ibuprofen	慢性関節リウマチなどに抗炎症薬として用いられる。 胃腸障害などの副作用が少ない。cyclooxygenaseの阻害は 可逆的である。
	naproxen	ibuprofenと同じ
	ketoprofen	解熱作用が強い。
フェナム酸誘導体	mefenamic acid	鎮痛作用が強い。激しい下痢を引き起こすことがある。 インフルエンザ感染の小児には禁忌。
	flufenamic	鎮痛作用が強い
ヘテロアリル酢酸誘導体	diclofenac	COX阻害はindomethacinより強い。慢性炎症に対して有効。 インフルエンザ脳炎・脳症には禁忌。
	fenbufen	prodrugであるので、胃腸障害は少ない。
チアジン誘導体	piroxicam	indomethacinとほぼ同じCOX阻害作用を持つ。
パラアミノフェノール誘導体	acetaminophen	解熱・鎮痛作用を持つ。抗炎症作用は弱い。 Rey's症候群を引き起こさないので、ウイルス感染の小児 にはasprinよりも優れている。 過剰投与で重篤な肝障害をきたす。これは、肝臓でのP450で 少量の反応性の高いN-水酸化代謝物ができ、glutathioneと 反応するが、glutathioneがなくなると、毒性が出るため。
塩基性抗炎症薬	tiaramide	COX阻害作用はほとんどないが、鎮痛・解熱・抗炎症作用を示す。
特異的COX-2阻害薬	celecoxib meloxicam	COX-2を選択的阻害することにより、COX-1 阻害で引き起 こされる胃腸障害がほとんど生じない。他の作用は、NSAIDsと ほとんど同じである。関節リウマチに用いられる。 長期投与で、心筋梗塞と脳梗塞のリスクがある。 IC50比を比較すると、celecoxib: COX-1/COX-2=375/1、 aspirin: COX-1/COX-2=0.006/1　である。

1) acetylsalicylic acid (aspirin)
ヤナギの皮からのsalicinが発熱に有効であることが知られていた。
salicinの水解により、glucose、salicylateができる。
1875年 Bussがsodium salicylateを合成、1899年 Nenckiがaspirinを合成した。

薬理作用	解説
鎮痛作用	cyclooxygenase（COX）を不可逆的に阻害することにより、PGE2とPGI2を産生抑制し、 末梢性に鎮痛効果をしめす。
解熱作用	体温調節中枢におけるPGE2産生抑制により解熱をきたす。正常体温は下げない。
抗炎症・抗リウマチ作用	鎮痛作用の５倍の血中濃度が必要。kallikrein系のchemical mediatorsを抑制するので、 顆粒細胞の障害血管への付着抑制や、lysosomeの安定化作用。白血球の遊走を阻害する。
血小板凝固抑制	TXA2の産生抑制により、血小板凝集を抑制する。この効果は８日以上持続する。 冠動脈硬化や心筋梗塞の予防効果がある。
尿酸排泄作用	腎尿細管からの尿酸の分泌を促進する。
呼吸	直接、間接的に呼吸を刺激する。酸素消費上昇、呼吸中枢刺激によりrespiratory alkalosisを起こす。
酸塩基平衡	治療量でrespitratory alkalosisを起こすが、腎による代償（bicarbonateの排泄増）に により代償される。中毒量では、子供において、血液pHの低下（bicarbonateの減少に よる）とrespiratory およびmetabolic acidosisを引き起こす。

　　
　　　aspirin

aspirinは、COX-1とCOX-2の両方を阻害するが、COX-1をより強く阻害する。 COX-1のSer-530をacetyl化することにより非可逆的に活性を阻害する（下図）。

副作用	解説
胃粘膜出血・胃潰瘍	PGE2およびPGI2産生を抑えると胃粘膜の虚血、胃酸分泌の亢進、粘膜保護作用の障害などを 引き起こす。
薬物アレルギー	喘息、鼻炎、発疹など。（fenamicやsulindacでは5-10%に出現する）
Rey's syndrome	ウイルス性発熱の小児に用いると、Rey's 症候群（脂肪肝を伴う脳症）を引き起こすことがある。
中枢神経系	大量投与で、頭痛、めまい、耳鳴り、呼吸性アルカローシスなどが生じる。
腎毒性	PGE2およびPGI2は、腎血管の拡張作用があり、腎血流量を調節しているので、asprinにより、 腎障害を引き起こす。

２）indomethacin
強力なCOX阻害薬であり、強い解熱鎮痛・抗炎症作用を持つ。aspirinよりも胃腸障害の頻度は高い。
長期連用により角膜混濁がでる。多核白血球の遊走を抑制する。35-50％に副作用あり。

　
　　　　indomethacin

　
　　　　　　　　　　prostaglandinsの合成経路とaspirinの作用部位


B) Steroidal anti-inflammatory drugs

１）薬物

薬物	糖質コルチコイド活性
hydrocortisol	1
prednisolone	2.5
prednisone	3
methylprednisolone	4
triamcinolone	5
betamethazone	20
dexamethazone	20

　
　　dexamethazone

２）glucocorticoidの薬理作用

薬理作用	解説
糖新生の増加	血糖値上昇、糖尿病
末梢での糖利用減少	血糖値上昇、糖尿病
脂肪代謝	脂肪沈着、中心性肥満
蛋白異化作用の増加	筋消耗、小児の成長抑制
電解質代謝	血清Ｋ低下、血清Na上昇
炎症反応の低下	抗体産生低下、細胞性免疫低下、易感染性
骨異化作用	骨粗鬆症
精神変調

４）臨床適応

副腎ステロイドのよる治療は、ホルモン分泌不全による補充療法以外は、抗炎症作用と免疫抑制作用を
目的として用いられることがほとんどで、あくまでも対症療法であり、原因療法ではない。
突発性血小板減少性紫斑病、ネフローゼ症候群、気管支喘息発作重積状態、慢性関節リウマチ、
白血病などの、アレルギー性疾患、膠原病や悪性腫瘍などに広く用いられる。
長期投与の場合は、有効最少量を使用する。副腎ステロイドを急に中止すると、ステロイド離脱症候群を
引き起こし、発熱、筋肉痛、関節痛、食欲不振、悪心、ショックなどを引き起こす。


５）glucocorticoidの副作用

副作用	解説
感染症の増悪や誘発	感染に対する血管の反応、白血球やマクロファージの機能低下、抗体産生抑制などによる。
消化性潰瘍	多量のglucocorticoidの治療でよく見られる。
糖尿病・高血糖	多量のglucocorticoidの治療でよく見られる。
血栓、動脈硬化、血管炎
精神症状	長期のsteroid治療で見られる。多幸感、不眠症、不安感など。
骨折	蛋白異化作用での筋肉の弱化、骨粗鬆症による。
副腎不全	ACTHの分泌抑制による。
ニキビ
多毛症
骨粗鬆症
満月様顔貌	脂肪代謝異常による。
体重増加

６）glucocorticoidの作用機序

glucocorticoidsの作用機序 細胞膜を通過したglucocorticoidは、細胞内の受容体-hsp90（heat shock protein）複合体に 結合すると、hsp90が解離し、受容体が核内に転送され、遺伝子のプロモータ領域にあるGRE （glucocorticoid response element）に結合し、下流の遺伝子の発現を制御する。 Lipocortinは、glucocorticoidで誘導される遺伝子の一つで、phospholipase A2を阻害し、 細胞膜からのアラキンドン酸の遊離を阻害し、PGの産生を抑制する。 IκB（NF-κBを抑制している）は、glucocorticoidで増加する。

６、関節リウマチの治療薬（Antirheumatic drugs)

関節リウマチは、関節を包んでいるの滑膜の炎症が引き金になり、リンパ球や白血球などの
免疫細胞が浸潤し、次第に滑膜から軟骨、骨へと炎症が波及し、やがて関節自体を破壊する
疾患である。原因は不明であるが、遺伝的素因やウイルスなどの感染症が絡んだ自己免疫疾患と
考えられている。罹患率は人口の０．８％で、全ての年齢に発生する。女性に多く（男：女＝１：３）、
４０歳代に発生のピークがある。
関節リュウマチの初期には免疫調節薬を、症状が進展すると免疫抑制薬や生物学的製剤を用いて、
症状を緩和させる。ステロイドやNSAIDは、抗リウマチ薬と併用して、炎症を抑えるのに用いられる。

心筋梗塞や虚血性脳卒中は、アテローム硬化性プラーク内のマクロファージ（Mφ）のメタロプロテアーゼ（MMP）により
コラーゲンが分解されて、プラークが破綻して起こるとされている。MφによるMMPの誘導は、COX-2およびPGE2により
引き起こされる。心血管疾患を持つ約1700人のイタリア人について、COX-2遺伝子多型と、心筋梗塞および脳卒中の
発症リスクとの関係を調べた。COX-2遺伝子のプロモータ領域の-765GがCに変異(-765GG->GCまたはCC)したグループ
では、プラーク中のCOX-2およびMMPの発現量は低かった。しかし、内皮細胞のプロスタサイクリン合成や内皮依存性の
血管拡張については変化は認められなかった。これらのことより、マクロファージと血管内皮のCOX-2の働きには違いが
あること、COX-2遺伝子多型がMφを介して心筋梗塞や脳卒中の遺伝的予防因子として働いている可能性を示唆している。
F.Cipolone et al., JAMA, 291, 18;2221-2228, 2003.

　
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