Antiinfective drugs (1)（抗感染薬（１））

I．Antibacterial agents（抗細菌薬）

1899年、P. Ehrlichは、殺菌作用をもつ化学物質は、微生物と親和性を持ち、かつ固有の
作用を示す必要があると考えた。つまり、抗生物質は、結合グループ（haptophore）と
活性グループ（toxophore）を持つ必要がある。この考えから、生体成分と親和性のある色素に
注目した。1935年、G. Domagkが赤色prontosilの殺菌効果よりsulfomanideを見出した。
1929年、A. Flemingがpenicillinの記載をして以来、本格的な抗生物質の開発が始まった。
細菌性肺炎の死亡率が30%あったものが、サルファ薬により10%になり、ペニシリンにより
5%に減少した。

１、総論
１）抗菌スペクトル
ある抗細菌薬が、増殖阻止作用を示す微生物の範囲を抗菌スペクトルといい、最小発育阻止濃度（MIC）により
決められる。疾患の原因細菌が分かれば、どのような抗細菌薬が有効かを、抗菌スペクトル表を見れば見当がつく。
さらに、感受性検査により、どの抗細菌薬が最適かを選択できる。

２）作用点および作用様式

３）耐性菌形成機構

耐性機構	薬物	解説
不活性化酵素の誘導産生
	β-lactams	β-lactamaseによる分解
	chloramphenicol	CATase（-OH基をアセチル化）、 アセチル化されると細胞膜の透過性が低下する。
	aminoglycosides	AAC（-NH2基をアセチル化）、APH（-OH基をリン酸化） AAD（-OH基をアデニル化）
細胞膜透過性の変化
	tetracyclines	細胞膜の透過性の変化により、tetracyclineの流入を 抑制する。
	fosfomycin	能動輸送系の変化
作用点の変化
	macrolides	50Sリボソームの変化
	aminoglycosides	30Sリボソームの変化
	qinolones	DNA gyrase の変化
	rifampicin	RNA polymeraseの変化
	sulfonamides	DHP synthaseの点変異
	methicillin	代替酵素の誘導産生（PBP-2')

４）菌交代現象
広域抗菌薬を用いたときに起こりやすい。それまで少数であった生き残り細菌（緑膿菌、
耐性菌、真菌など）が増殖すること。


２、核酸合成を阻害する薬物

１）sulfonamides（サルファ薬）
抗生物質の出現まで広く使用されてきたが、最近では適用範囲は尿路感染症などに制限されている。
耐性菌も高率に検出されている。

分類	薬物	作用機作	副作用
sulfonamides	sulfamethoxazole sulfamethiazole	dihydropteroate synthase の阻害により葉酸合成を阻害 する。動物では、葉酸を食餌 から摂取するので、サルファ 薬は作用しない。	血液障害 。過敏症。酸性尿下での析出による 腎および尿路障害。新生児では、アルブミン が少ないので、高ビリルビン血症を引き起こす。 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）。
サルファ剤との併用薬	trimethoprim	dihydrofolate reductase を阻害する。サルファ薬 との併用により相乗的に 働く。

　　　　
　　　　　sulfamethiazole

２）quinolones（キノロン類）
1962年に合成されたnalidixic acidは、緑膿菌以外のグラム陰性杆菌に有効であったが、
ニューキノロンが合成され、抗菌力が強くなり、緑膿菌やグラム陽性菌にも有効となる。

薬物	作用機作	副作用
norfloxacin enoxacin ofloxacin levofloxacin moxifloxacin	DNA gyrase 阻害によりDNA複製を阻害する。 動物細胞でのtopoisomerase II にはほとんど作用しない。 胆汁や前立腺にも高濃度で分布し、また尿中に高濃度 排泄される。尿路感染症に最も有効である。 moxifloxacinはrespiratory quinoloneと呼ばれ、 肺炎球菌に感受性が高い。	胃腸障害、過敏症、精神神経症状など。 GABA-A受容体阻害作用がNSAIDに より増強され、痙攣が誘発される。

　　　
　　　　norfloxacin


３、細菌細胞壁の合成を阻害する薬物

A）β-lactams
a) penicillins
　1) penicillinの作用機作
　　　　　

Staphylococcus aureusの細胞壁は、N-acetylmuramic acid (NAM) とN-acetylglucosamine (NAG) の 交互ポリマーが、ペプチド鎖（５ヶのglycine）で架橋された構造をしている。架橋を仲介する酵素が、 transpeptidase（１の反応 ）である。架橋の際に、末端のD-Alanineがはずれる。これを仲介する酵素が carboxypeptidase（２の反応）である。 penicillinは、この両酵素を阻害するが、前者の酵素阻害が、抗菌作用に重要である。 NAMのペプチド末端のD-Ala-D-Alaの立体構造が、penicillinと類似しているので、penicillinがtranspeptidase に結合し、不活性化（acyl化）する。これにより細胞壁の合成が阻害され、細菌内部の高浸透圧により細菌の 破壊が起こる（殺菌的作用）。

　2) penicillinsの開発
　
　　　　
　　
　　　　
　　　benzylpenicillin


　3）penicillin耐性菌
通常の耐性獲得は、β-lactamase によるペニシリンの分解による。
MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）は、耐性黄色ブドウ球菌用ペニシリンとして開発された methicillin に
対して耐性を獲得した菌をいう。この菌は、抗黄色ブドウ球菌用ペニシリンだけでなく、抗緑膿菌用のペニシリンにも耐性を持つ。
さらに、多くのセフェム系薬に対しても耐性を示す。耐性菌の持つ、メチシリン耐性遺伝子（mec A）は、
ペニシリン結合蛋白質-2（PBP-2'）を産生する。これは細胞壁合成の酵素の一種で、本来の細胞壁合成酵素の代替酵素である。

PBP-1A, PBP-1B	transpeptidase
PBP-2	methicillinに親和性あり。
PBP-2'	MRSAで誘導産生される。
PBP-3	隔壁形成
PBP-4	carboxypeptidase

４）副作用
過敏反応（発疹、血管浮腫、気管支痙攣、アナフィラキシーショックなど）は、0.7-1.0%に見られる。
経口投与では過敏反応は少ない。


b)cephems
　1)cephalosporins
β-lactam環を持ち、作用機序はペニシリンと同じである。cephalosporinaseで分解される。
広い抗菌スペクトルを持ち、全抗生物質の50%以上使用されている。
副作用は少ないが、ペニシリンと同じく、過敏反応を引き起こす。菌交代症に注意が必要である。

分類	薬物	特徴
第一世代	cephaloridine cefazolin cephalexin	penicillinaseに安定、cephalosporinaseに不安定 グラム陽性菌、グラム陰性菌にも効く
第二世代	cefotiam	cephalosporinaseに安定、グラム陰性菌に対する抗菌力増強、陰性桿菌にも有効
第三世代	cefotaxime cefoperazone	高い安定性、抗菌力増強、緑膿菌やセラチアにも有効。逆にグラム陽性菌への抗菌力が 弱くなる。髄液にも入る。cefoperazoneはantabuse作用をもつ。
第四世代	cefpirome	黄色ブドウ球菌や、緑膿菌にも有効

　　
　　　cephalexin

　 2)cephamycins
β-lactamaseに対して安定。cefbuperazon、cefmetazole、latamoxefなどがある。

ｃ）monobactams
グラム陰性菌に対して強い効果を持つ。β-lactamaseに対して安定。
aztreonam、carumonamなどがある。


４、fosfomycin
単純で、特異的（C-P結合をもつ）な構造をしている。細胞壁合成の初期段階で、pyruvate transferaseを
阻害する。グラム陽性、陰性菌に有効で、広いスペクトルをもつ。
　 　　

　　　　
　　　　fosfomycin
　　　　

５、glycopeptides
vancomycinが代表的な薬物である。ペプチドグリカンポリマーのペンタペプチドのＣ末端のD-Ala-D-Alaに
結合し、細胞壁の合成を阻害する。高分子（MW1500）であるため、グラム陰性菌を通過できない。
従ってグラム陽性菌にのみ有効である。MRSAに対する第一選択薬である。

６、Flemingのペニシリン発見の論文（1929）　

On the antibacterial action of cultures of a penicillium, with special reference to their use in the isolation
of B. Influenzae.　 Alexander Fleming, Br. J. Exper. Path., 5, 226-236, 1929.

SUMMARY
1. A certain type of penicillium produces in culture a powerful antibacterial substance. The antibacterial
　power of the culture reaches its maximum in about 7 days at 20℃ and after 10 days diminishes until it has
　almost disappeared in 4 weeks
2. The best medium found for the production of the antibacterial substance has been ordinary nutrient broth.
3. The active agent is readily filterable and the name "penicillin" has been given to filtrates of broth cultures
　of the mould.
4. Penicillin loses most of its power after 10 to 14 days at room temperature but can be preserved longer by
　neutralization.
5. The active agent is not destroyed by boiling for a few minutes but in alkaline solution boiling for 1 hour
　markedly reduces the power. Autoclaving　for 20 minutes at 115 ℃ practically destroys it. It is soluble in
　alcohol but insoluble in ether or chloroform.
6. The actions very marked on the pyogenic cocci and the diphtheria group of bacilli. Many bacteria are quite
　insensitive, e.g. the coli-typhoid group, the influenza-bacillus group, and the enterococcus.
7. Penicillin is non-toxic to animals in enormous doses and is non-irritant. It does not interfere with leucocytic
　function to a greater degree than does ordinary broth.
8. It is suggested that it may be an efficient antiseptic for application to, or injection into, areas infected with
　penicillin-sensitive microbes.
9. The use of penicillin on culture plates renders obvious many bacterial inhibitions which are not very evident in
　ordinary cultures.
10. Its value as an aid to the isolation of B. influenzae has been demonstrated.

７、話題

β-lactam系の抗生物質は、これまで中枢神経系に無害といわれてきたが、グルタミン酸トランスポータGLT1の
発現を増加させることが報告された。その結果としてグルタミン酸による神経毒を抑制することが分かった。
ALSモデル動物に、ceftriaxoneを投与すると細胞死を遅延させた。
J.D.Rothstein et al, Nature, 433, 73, 2005.

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