Antiinfective drugs (1)(抗感染薬(1))

I.Antibacterial agents(抗細菌薬)

1899年、P. Ehrlichは、殺菌作用をもつ化学物質は、微生物と親和性を持ち、かつ固有の
作用を示す必要があると考えた。つまり、抗生物質は、結合グループ(haptophore)と
活性グループ(toxophore)を持つ必要がある。この考えから、生体成分と親和性のある色素に
注目した。1935年、G. Domagkが赤色prontosilの殺菌効果よりsulfomanideを見出した。
1929年、A. Flemingがpenicillinの記載をして以来、本格的な抗生物質の開発が始まった。
細菌性肺炎の死亡率が30%あったものが、サルファ薬により10%になり、ペニシリンにより
5%に減少した。

1、総論
1)抗菌スペクトル
ある抗細菌薬が、増殖阻止作用を示す微生物の範囲を抗菌スペクトルといい、最小発育阻止濃度
(MIC)により決められる。疾患の原因細菌が分かれば、どのような抗細菌薬が有効かを、
抗菌スペクトル表を見れば見当がつく。さらに、感受性検査により、どの抗細菌薬が最適かを選択できる。

2)作用点および作用様式

  

抗細菌薬の作用点は、菌細胞特有の代謝系を阻害するので、動物細胞にはほとんど作用しない。
抗細菌薬には、静菌的作用と殺菌的作用がある。
静菌的作用:macrolides, tetracyclines, chloramphenicol
殺菌的作用:β-lactams, aminogylcosides, sulfonamides

3)耐性菌形成機構

耐性機構

薬物

解説

不活性化酵素の誘導産生

 

 

  

β-lactams

β-lactamaseによる分解

 

chloramphenicol

CATase(-OH基をアセチル化)、
アセチル化されると細胞膜の透過性が低下する。

 

aminoglycosides

AAC(-NH2基をアセチル化)、APH(-OH基をリン酸化)
AAD(-OH基をアデニル化)

細胞膜透過性の変化

 

 

 

tetracyclines

細胞膜の透過性の変化により、tetracyclineの流入を
抑制する。

 

fosfomycin

能動輸送系の変化

作用点の変化

 

 

 

macrolides

50Sリボソームの変化

 

aminoglycosides

30Sリボソームの変化

 

qinolones 

DNA gyrase の変化

 

rifampicin

RNA polymeraseの変化

  

sulfonamides

DHP synthaseの点変異

 

methicillin

代替酵素の誘導産生(PBP-2')


4)菌交代現象
広域抗菌薬を用いたときに起こりやすい。それまで少数であった生き残り細菌(緑膿菌、
耐性菌、真菌など)が増殖すること。

5)抗菌薬の効果に関与するパラメーター(PK-PD理論)
抗菌薬の効果を調べるために、薬物の体内動態(Pharmacokinetics)と抗菌活性(Pharmacodynamics)の
パラメーターを知ることが大切である。
前者のパラメータは、最高血中濃度(Cmax)と血中濃度時間曲線下面積(AUC)で、
後者のパラメータは、最小発育阻止濃度(MIC)である。

          
実際には、抗菌薬の効果は、「Cmax/MIC」、「AUC/MIC」、「Time above MIC」で決まるので、
各抗生物質の添付書類に記載されているパラメータを用いて計算をするとよい。

抗菌効果 パラメータ 理想的な投与法 抗菌薬
濃度依存性殺菌作用と
長い持続効果
Cmax/MIC
AUC/MIC
1回の投与量を増やす。 キノロン系、
アミノ配糖体系
時間依存性殺菌作用と
短い持続効果
Time above MIC
(T>MIC)
投与回数を増やす。
ゆっくりと点滴する。
ペニシリン系、セフェム系、
モノバクタム系、
カルバペネム系
時間依存性殺菌作用と
長い持続効果
24-hour AUC/MIC 1回の投与量を増やす。 マクロライド系、
テトラサイクリン系、
バンコマイシン

参考文献:Craig,WA, Clin. Infect. Dis., 26, 1-12, 1998、Nikkei Medical 2008.11, 61.


2、核酸合成を阻害する薬物

1)sulfonamides(サルファ薬)
抗生物質の出現まで広く使用されてきたが、最近では適用範囲は尿路感染症などに制限されている。
耐性菌も高率に検出されている。カリニ肺炎にも用いられる。

分類

薬物

作用機作

副作用

sulfonamides

sulfamethoxazole
sulfamethiazole

dihydropteroate synthase
の阻害により葉酸合成を阻害する。動物では葉酸を食餌から摂取するので、サルファ薬は作用しない。

血液障害 。過敏症。酸性尿下での
析出による腎および尿路障害。
新生児では、アルブミンが少ない
ので、高ビリルビン血症を引き起こす。
皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson
症候群)。

サルファ剤との
併用薬(ST合剤)

trimethoprim

dihydrofolate reductaseを阻害する。サルファ薬との併用により相乗的に働く。

 


    
     sulfamethiazole

        

2)quinolones(キノロン類)
1962年に合成されたnalidixic acidは、緑膿菌以外のグラム陰性杆菌に有効であったが、
ニューキノロンが合成され、抗菌力が強くなり、緑膿菌やグラム陽性菌にも有効となる。
経口投与が可能。現在最も高頻度に使われる抗生物質の1つである。

薬物

作用機作

副作用

norfloxacin
enoxacin
ofloxacin
levofloxacin


moxifloxacin

sitafloxacin


DNA gyrase 阻害によりDNA複製を阻害する。
動物細胞でのtopoisomerase II にはほとんど
作用しない。
胆汁や前立腺にも高濃度で分布し、また尿中に
高濃度排泄される。尿路感染症に最も有効である。
moxifloxacinはrespiratory quinoloneと呼ばれ、
肺炎球菌に感受性が高い。
sitafloxacinは呼吸器および尿路感染症に有効で、
他のキノロン系薬の耐性菌にも働く。

胃腸障害、過敏症、精神神経
症状など。
GABA-A受容体阻害作用がNSAIDにより増強され、痙攣が
誘発される。



   
   
 norfloxacin


、細菌細胞壁の合成を阻害する薬物

A)β-lactams
a) penicillins
 1) penicillinの作用機作
     

Staphylococcus aureusの細胞壁は、N-acetylmuramic acid (NAM) とN-acetylglucosamine (NAG)
の交互ポリマーが、ペプチド鎖(5ヶのglycine)で架橋された構造をしている。架橋を仲介する酵素が、
transpeptidase(1の反応 )である。架橋の際に、末端のD-Alanineがはずれる。これを仲介する
酵素がcarboxypeptidase(2の反応)である。
penicillinは、この両酵素を阻害するが、前者の酵素阻害が、抗菌作用に重要である。
NAMのペプチド末端のD-Ala-D-Alaの立体構造が、penicillinと類似しているので、penicillin
transpeptidaseに結合し、不活性化(acyl化)する。これにより細胞壁の合成が阻害され、
細菌内部の高浸透圧により細菌の破壊が起こる(殺菌的作用)。


 2) penicillinsの開発
 
    

β-lactamase阻害薬であるtazobactamとpiperacillinの配合比1:8の製剤が発売され、
院内肺炎などの重症感染症に用いられている。


    
   
benzylpenicillin


 3)penicillin耐性菌
通常の耐性獲得は、β-lactamase によるペニシリンの分解による。
MRSA(メチシリン耐性黄色ブドウ球菌)は、耐性黄色ブドウ球菌用ペニシリンとして開発された methicillin に
対して耐性を獲得した菌をいう。この菌は、抗黄色ブドウ球菌用ペニシリンだけでなく、抗緑膿菌用のペニシリンにも
耐性を持つ。さらに、多くのセフェム系薬に対しても耐性を示す。耐性菌の持つ、メチシリン耐性遺伝子(mec A)は、
ペニシリン結合蛋白質-2(PBP-2')を産生する。これは細胞壁合成の酵素の一種で、本来の細胞壁合成酵素の
代替酵素である。

PBP-1A, PBP-1B

transpeptidase

PBP-2

methicillinに親和性あり。

PBP-2'

MRSAで誘導産生される。

PBP-3

隔壁形成

PBP-4

carboxypeptidase


4)副作用
過敏反応(発疹、血管浮腫、気管支痙攣、アナフィラキシーショックなど)は、0.7-1.0%に見られる。
経口投与では過敏反応は少ない。伝染性単核球症患者の90%にアンピシリン投与後に発疹が出る。


b)cephems
 
1)cephalosporins
β-lactam環を持ち、作用機序はペニシリンと同じである。cephalosporinaseで分解される。
広い抗菌スペクトルを持ち、全抗生物質の50%以上使用されている。
副作用は少ないが、ペニシリンと同じく、過敏反応を引き起こす。菌交代症に注意が必要である。

分類

薬物

特徴

第一世代

cephaloridine
cefazolin
cephalexin

penicillinaseに安定、cephalosporinaseに不安定
グラム陽性菌、グラム陰性菌にも効く

第二世代

cefotiam

cephalosporinaseに安定、グラム陰性菌に対する抗菌力増強、陰性桿菌にも有効

第三世代

cefotaxime
cefoperazone

高い安定性、抗菌力増強、緑膿菌やセラチアにも有効。逆にグラム陽性菌への
抗菌力が弱くなる。髄液にも入る。出血をおこすことがあり、腸内細菌叢の急激な
抑制に伴うビタミンKの欠乏と肝障害がその原因と考えられる。
また、テトラゾール基を持つcefoperazoneなどでは、飲酒によるジスルフィラム様
症状(顔面潮紅、心悸亢進、めまい、頭痛、嘔気など)が起こることがあるので、
飲酒は禁忌である。

第四世代

cefpirome

黄色ブドウ球菌や、緑膿菌にも有効


  
   cephalexin

  2)cephamycins
β-lactamaseに対して安定。cefbuperazon、cefmetazole、latamoxefなどがある。

c)carbapenems
グラム陽性菌、緑膿菌などのグラム陰性菌、嫌気性菌になどに対して超広範囲スペクトルを持ち、
ペニシリナーゼやセファロスポリナーゼにも安定である。近年、カルバペネマーゼを産生する耐性菌が
出現しているので、長期間の使用による多剤耐性緑膿菌の出現に注意すべきである。
天然型のイミペネム(imipenem)は腎尿細管のデヒドロペプチダーゼ-I(DHP-I) に分解され、腎毒性を
示すので、imipenemとDHP-I阻害薬のcilastatinとの配合薬として用いる。meropenem、biapenemは
DHP-Iに安定で腎毒性や神経毒性を示さず、単独で用いることができる。経口剤としてtebipenem-pivoxilがある。

d)monobactams
グラム陰性菌に対して強い効果を持つ。β-lactamaseに対して安定。
aztreonam、carumonamなどがある。



4、fosfomycin
単純で、特異的(C-P結合をもつ)な構造をしている。細胞壁合成の初期段階で、pyruvate transferaseを阻害する。
グラム陽性、陰性菌に有効で、広いスペクトルをもつ。他の抗菌薬とほとんど交差耐性を示さない。

    

    
    fosfomycin
    

5、glycopeptides
vancomycinが代表的な薬物である。ペプチドグリカンポリマーのペンタペプチドのC末端のD-Ala-D-Alaに
結合し、細胞壁の合成を阻害する。高分子(MW1500)であるため、グラム陰性菌を通過できない。
従ってグラム陽性菌にのみ有効である。MRSAに対する第一選択薬である。

別の抗生物質で引き起こされる「偽膜性大腸炎」にも有効。(偽膜性大腸炎は、抗生物質により腸内の善玉細菌が
死滅し、生き残ったクロストリジウム・ディフィシルという細菌が異常に増殖することで発症する。 vancomycinは、
そのクロストリジウム・ディフィシルに対し強い抗菌力を発揮する。

6、cyclic lipopeptides
daptomycinは、Caイオン依存的にグラム陽性菌の細胞膜に結合し膜中に挿入され、オリゴマーを形成して
イオン透過性ポアー を形成する。このポアーを通してKイオンが流出することにより、RNAやDNAや蛋白質の合成が
阻害され、細胞融解を引き起こすことなく細胞死が起こる。daptomycinは、グラム陽性球菌(MRSAを含む)、腸球菌
(vancomysin耐性菌)、肺炎球菌などの多剤耐性菌に有効である。非経口投与する。副作用は骨格筋障害。


7、耐性菌などの治療薬

感染症 治療薬
MRSA vancomycin (VCM, ペプチド系)、teicoplanin (TEIC, ペプチド系)、
arbekacin (ABK, アミノグリコシド系)、linezolid (LZD, オキサゾリジノン系)
緑膿菌 広域合成ペニシリン (sulbenicillin, piperacillin など)
ニューキノロン、アミノ配糖体第3世代、第4世代セフェム
カルバペネム系(Imipenem/cilastatin)
嫌気性菌 広義のマクロライド系薬である lyncomycinやclindamycinが第一選択薬。
(注)アミノグリコシドは細菌に取り込まれる時に酸素を必要とする。従って、
嫌気性菌には無効である。



8、Flemingのペニシリン発見の論文(1929) 

On the antibacterial action of cultures of a penicillium, with special reference to their use in the isolation
of
B. Influenzae.  Alexander Fleming, Br. J. Exper. Path., 5, 226-236, 1929.

SUMMARY
1. A certain type of penicillium produces in culture a powerful antibacterial substance. The antibacterial
 power of the culture reaches its maximum in about 7 days at 20℃ and after 10 days diminishes until it has
 almost disappeared in 4 weeks
2. The best medium found for the production of the antibacterial substance has been ordinary nutrient broth.
3. The active agent is readily filterable and the name "penicillin" has been given to filtrates of broth cultures
 of the mould.
4. Penicillin loses most of its power after 10 to 14 days at room temperature but can be preserved longer by
 neutralization.
5. The active agent is not destroyed by boiling for a few minutes but in alkaline solution boiling for 1 hour
 markedly reduces the power. Autoclaving for 20 minutes at 115 ℃ practically destroys it. It is soluble in
 alcohol but insoluble in ether or chloroform.
6. The actions very marked on the pyogenic cocci and the diphtheria group of bacilli. Many bacteria are quite
 insensitive, e.g. the coli-typhoid group, the influenza-bacillus group, and the enterococcus.
7. Penicillin is non-toxic to animals in enormous doses and is non-irritant. It does not interfere with leucocytic
 function to a greater degree than does ordinary broth.
8. It is suggested that it may be an efficient antiseptic for application to, or injection into, areas infected with
 penicillin-sensitive microbes.
9. The use of penicillin on culture plates renders obvious many bacterial inhibitions which are not very evident in
 ordinary cultures.
10. Its value as an aid to the isolation of
B. influenzae has been demonstrated.



9、話題

β-lactam系の抗生物質は、これまで中枢神経系に無害といわれてきたが、グルタミン酸トランスポータGLT1の
発現を増加させることが報告された。その結果としてグルタミン酸による神経毒を抑制することが分かった。
ALSモデル動物に、ceftriaxoneを投与すると細胞死を遅延させた。
J.D.Rothstein et al, Nature, 433, 73, 2005.


                                           
   (三木、久野)

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(2017/10/8)