Drugs Acting on Blood Coagulation

Anti-Throｍbosis Agents （抗血栓症薬）は、病的な内皮の損傷（動脈硬化など）やその他の 原因による
血栓形成促進状況（心房細動、人工弁）における血栓症、血栓栓塞症の治療や予防の ために使用される。
血栓栓塞症（脳、心など）の急性期には、まず、線溶系の活性化薬 （Thrombolytics）、ついで速効性の
Heparin、維持と予防に経口可能なWarfarinなどの Anticoagulantsが用いられる。また、動脈系の血栓形成自体
には血小板凝集阻害薬 （Anti-Platelets）が用いられる。
逆に、組織障害などによる出血とは血管外への血球成分の漏出と定義され、その程度にもよるが、
自然に止血する。これを補助・促進するために止血薬（Hemostatics）がある。


１、 止血・線溶機構

一次血栓形成： 血管内皮の損傷により露出したコラーゲンに、von Willebrand 因子(vWF）を介して血小板が付着し、活性化され(1)、ADPやTXA2の遊離、種々の接着蛋白質（フィブリノー ゲンなど）により血小板の凝集をもたらす。動脈では、血小板が主体となる白色血栓が生じる。この予防と治療には抗血小板薬が用いられる。 二次（永久）血栓形成：内因系および外因系による血液凝固カスケード反応系の活性化は、最終的に活性化トロンビンを形成し(2)、これがフィブリ ノーゲンをフィブリンに変換、さらに、XIII因子の活性化により安定したフィブリン凝血を形成する(3)。静脈では、フィブ リン網に血球を取り込んだ赤色血栓が形成される。この予防と治療には抗凝固薬が用いられる。 （抗凝固）線溶系：凝固系は様々な抑制因子の制御を受けているが、その中にトロンボモジュリン（内皮のトロンビン受容体）、アンチトロ ンビンIIIなどがある。また、形成された血栓はプラスミン活性化因子により、プラスミノーゲンが活性型のプラスミンとなり、フィブリンを分解する(4)。

２、Antiplatelets（抗血小板薬）

分類	薬物	作用機序など
シクロオキシゲナーゼ阻害	aspirin （アセチル化）	半減期は短いが血小板寿命（7-10日）の期間有効（80-200 mg/日） 高濃度でトロンボキサンA2合成抑制→アスピリンジレンマ aspirinは、ずり応力惹起血小板凝集（SIPA）を抑制しない。
トロンボキサンA2合成 阻害	ozagrel	クモ膜下出血後などの脳循環障害に用いられる。
ADP受容体阻害薬	ticlopidine clopidogrel	prodrugであり肝で代謝され活性化される。 clopidogrelの方が副作用が少ない。 ずり応力惹起血小板凝集（SIPA）を抑制する。
ホスホジエステラーゼ阻害	dipyridamole （pentoxifylline）	動脈血栓の予防に用いられる。
５HT2受容体遮断	sarpogrlate	慢性動脈閉塞症に（末梢循環改善）用いられる。

３、Anticoagulants（抗凝固薬）

分類	薬物	作用機序など
ビタミンK代謝拮抗	warfarin	ビタミンK依存性凝固因子（プロトロンビン、VII、IX、X）の 合成抑制。 作用発現まで1-2日。 経口可、血清アルブミン結合、 代謝酵素誘導→薬物相互作用。 過剰投与で出血傾向がでる。
抗トロンビン薬	heparin	アンチトロンビンIIIの作用増強（依存性）→セリン・プロテアーゼ 不活性化。 DIC、静脈血栓症、体外循環時に静注で投与する。 過剰投与では、protamineを投与する。 低分子ヘパリン（Dalteparin）は、分子量4-6K（ヘパリンは 30-35K）で、体外循環ができ、出血の副作用少ない。
	argatroban （合成Arg誘導体）	アンチトロンビンIII非依存性、脳血栓急性期にも使用される。
	アンチトロンビンIII（乾燥濃縮ヒト）	補充とヘパリン作用の増強に用いられる。
凝固第Xa因子阻害薬	fondaparinux enoxaparin（4.5Kヘパリン）	凝固第Xa因子に特異的に作用し、アンチトロンビンIIIの作用増強作用はほとんどない。静脈血栓塞栓の予防に用いられる。

　　　　

Vitamin Kとwarfarinの作用点 warfarinは、Vitamin Kに構造が似ているために、Vitamin K依存性の凝固因子 （II、VII、IX、X）の肝臓での合成を阻害する。KH2：還元型Vitamin K

　　
　　　　warfarin


４、Thrombolytics（血栓溶解薬）

分類	薬物	作用機序など
プラスミノーゲン活性化因子	urokinase (u-PA)	α2プラスミン・インヒ ビターによる抑制以上にプラスミン を産生して効果→出血しやすい。
	tissue-plasminogen activator (t-PA)	tisokinase（天然型）、 alteplase（遺伝子組換型）。 フィブリンに結合し、血栓上で活性化される。続いてプラスミンが生成され、フィブリンが分解されて血栓が溶解される。 alteplaseは急性脳梗塞の治療薬として注目されている。発症後３時間以内に投与すると、症状が30-40%改善する。重篤な副作用は症候性頭蓋内 出血である。発症後９時間まで投与可能なdesmoteplaseが開発中である。

５、Hemostatics（止血薬）

分類	薬物	作用機序など
血管強化薬	carbazochrome、 etamsylate、 ビタミンＣ、 フラボノイド類（柑橘）
ビタミンＫ （凝固系促進薬）	phytonadione（活性型）	ビタミンＫ依存性凝固因子（プロトロンビン、VII、IX、X）の合成（肝）に必要、か つ、合成を促進する。 Glu 残基のγ‐カルボキシル化 ：Ca結合 warfarinに拮抗
凝固因子の補充 （遺伝子組換体）	トロンビン VIII、IX、XIII、vW因子など	血友病や凝固促進に用いる。
抗線溶薬	tranexamic acid aminocaproic acid	Lys類似体で、フィブリンのLys残基に競合し、プラスミンの結合を阻害する。
局所的作用薬	トロンビン、 ゼラチンスポンジ、 酸化セルロース

６、 Antianemia（貧血治療薬）
貧血は、赤血球の数および血色素量の減少した状態で、多くの種類がある。大きく分けて3つに分類されている。
貧血はヘモグロビン濃度の低下で判断される。男性はHｂ13g/dL未満、女性ではHb12g/dL未満を貧血という。
貧血は、１）赤血球の産生低下、２）赤血球破壊の亢進、３）失血、４）血液の異常分布のいずれかで発生す る。
これらを鑑別するために、MCV（平均赤血球容積）とMCHC（平均赤血球ヘモグロビン濃度）を求める。

生体内の鉄量は男性50mg/Kg、女性 35mg/Kgであり、その約65％は赤血球ヘモグロビンに存在する。
約25％はフェリチンやヘモジデリンとして貯蔵されている。食事に含まれる鉄量は20〜30mgで、このうち1〜2mgが
小腸から吸収され、鉄喪失量（男性：1mg/日、女性：1.5−2mg/日）とバランスを保っている。


７、話題
Thrombinは、fibrinogenを分解し fibrinを形成することはよく知られているが、血小板をも活性化する。
血小板表面には、複数のPAR（protease-activated receptor)が存在する。PARのＮ末がthrombinにより切断
されると、血小板の形態変化やADPの遊離、血小板の凝集が起こる。マウスには、PAR3とPAR4が存在し、
PAR4をノックアウトすると、血小板の形態変化やADP遊離、細胞内Caの変化や凝集が起こらないことが
明らかにされた。このことより、止血には、thrombinによる血小板の活性化が必要であることが明らかにされた。
また、この過程を阻害する薬物の開発も期待される。 (Nature, 413, 74, 2001)

スエーデンのカロリンスカ大学で、t-PAの使用経験が十分ある施設と使用経験の少ない施設の合計285施設
（比率1:1）からの急性脳梗塞患者約6500人について、alteplaseを投与後の症候性脳出血、３ヶ月後の死亡率、
３ヶ月後の機能的自立率について調べた。１日目の症候性脳出血の割合は、両施設でほぼ同じで1.7%あった。
７日目の症候性脳出血もほぼ同じで7.3%であった。３ヶ月後の死亡率は経験施設では約11%、未経験施設では
13%であった。３ヶ月後の自立率は両施設で差はなく約50%であった。以上のことより、未経験の施設でも
alteplaseをルーチンに有効に使用できることが示された。 (N.Wahlgren et al, Lancet, 369, 275, 2007)

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（上崎善規）
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