Respiratory

Drugs for Asthma （気管支喘息治療薬）

１．呼吸の生理機能
呼吸＝ガス交換（O₂⇔CO₂）であるが、外（肺）呼吸と内呼吸がある。前者は、肺胞でのガス交換とそれに
つながる一連の運動である。一方、後者は組織におけるガス交換で、組織におけるエネルギー産生を支えている。
従って、両者をつなく循環系が非常に重要であり、循環不全はすぐに呼吸不全をもたらす。
例えば、心不全による肺うっ血は呼吸時の湿性ラ音を伴う息苦しさを来す。
呼吸運動は延髄にある呼吸中枢（呼気中枢と吸気中枢があるとされる）により制御されており、意識しなくても
呼吸しているが、意識によっても呼吸の速度・深度を変えることが出来る。求心性には血液中のCO₂分圧上昇、
気管支筋の状態が迷走神経などにより延髄に伝達される。遠心性には迷走神経、横隔膜神経、肋間神経により
運動制御される。

２．気管支喘息の病態生理
呼吸器系疾患で薬物療法が重要な疾患の一つが気管支喘息である。発作性の喘鳴を伴う呼気性呼吸困難で、
二次的な原因によるもの（心不全による肺水腫など）を除く。慢性剥離性好酸球性気管支炎が本体であり、
図のように、気管支上皮細胞が剥離して、好酸球の浸潤がある。

気管支喘息の病因

アレルギー性

Ｉ型のアレルギー（中心的原因）。感作抗原の再暴露による気道周囲に存在する
感作肥満細胞からのケミカルメディエーター（ヒスタミンなど）遊離が契機となる。

物理・化学的

寒冷、NOx、薬物（アレルギーと区別しにくいものも）などによる刺激に伴う
気道粘膜の損傷などが契機となる。

心因性

精神・心理状態による気道反応性の変化も考えられる。

感染・炎症

気道狭窄、分泌過多は二次的に感染をともない、それが増悪因子として作用する。

喘息の発現機構
抗原感作により産生されたIgE抗体を持つ、気道粘膜のmast cells（肥満細胞）はアレルゲンの進入を
待ちかまえている。気道の炎症と気道への過敏性刺激により、肥満細胞から気管支収縮物質が遊離され、
気道平滑筋の攣縮性収縮、血管の透過性亢進による浮腫と炎症性細胞の遊出、粘液分泌物亢進と貯留
により、喘息発作が生じる。さらに、好酸球をはじめとする炎症細胞の浸潤により、上皮細胞の剥離（緑色）
を引き起こし、慢性剥離性好酸球性気管支炎の病理像となる。
副交感神経系は、局所刺激による反射性の気管支平滑筋収縮や気道分泌亢進を引き起こす。NonAdrenergic
Noncholinergic神経系（NANC）もあり、弛緩性ペプチドやNOを遊離する。循環血液中のアドレナリン、
ノルアドレナリンにより平滑筋は弛緩する。局所的には、アレルギー、炎症反応時に遊離されるメディエーター
（ヒスタミン、ロイコトリエン、PAFなど）や、Chemotactic factors（サイトカイン類、トロンボキサン
など）の遊離があり、炎症を引き起こす。

３．気管支喘息の治療薬

喘息の治療薬として、第一選択薬は、吸入ステロイド薬である。
これと併用する薬物は、テオフィリン徐放製剤、ロイコトリエン拮抗薬、長時間作用性β２刺激薬である。

分類	薬物	作用と副作用
アドレナリン作動薬		肺気管支平滑筋はβ2受容体により弛緩する。
	epinephrine isoproterenol	第１世代の薬物である。β受容体に働き、気管支筋を弛緩させる。副作用は、血清K⁺の減少。
	terbutaline salbutamol	第２世代の薬物。短時間作用型β2選択性刺激薬。副作用は、血清K⁺の減少。
	procaterol fenoterol salmeterol	第３世代の薬物。長時間作用型β2選択性刺激薬で、就寝前の内服で夜間の発作に有効。副作用は、血清K⁺の減少。
メチルキサンチン誘導体		cAMPホスホジエステラーゼ阻害によるとされていたが、局所では阻害濃度に達しないので、アデノシン受容体への作用などが考えられている。
	theophylline	治療有効血中濃度；8～20μg/ml。薬物動態の個人差が大きく、中毒域が接近しているので、TDM（血中濃度のモニター）が必要。副作用は、悪心、嘔吐、痙攣、精神症状など。
	aminophylline	theophyllineが２分子とethylenediamine１分子の混合物で、水溶性を高めたもの。
糖質コルチコイド		炎症、浮腫の抑制、β受容体の感受性回復作用がある。気管支喘息の第一選択薬で、吸入ステロイド薬として用いる。また、予防維持薬として必須である。副作用として、咽喉頭カンジダ症、嗄声など
	beclomethasone fluticasone budesonide	吸入ステロイドで、気管支に直接噴霧する。吸収されてすぐに肝臓で分解されるので、全身への副作用が少ない。
抗アレルギー薬		肥満細胞のCa流入から脱顆粒過程を抑制する。発作の予防に有効。
	sodium　cromoglicate	吸入薬として使用。小児アトピー型喘息に。
	ketotifen azelastine	上記の作用の他、抗histamine作用があり、眠気を伴う。成人アトピー型喘息に。
	tranilast pemirolast	中枢に移行しにくいので、鎮静や眠気が少ない。
抗コリン薬	ipratropium	気道のムスカリン受容体阻害薬で、分泌を抑制する。 COPDの第一選択薬である。
抗ロイコトリエン薬	pranlukast zafirlukast montelukast	好酸球のLTC4に対する受容体CysLT1に拮抗することにより、抗炎症作用および気管支収縮抑制作用を発現する。吸入ステロイドと併用される。
抗トロンボキサン薬	seratrodast	TXA₂の気管支収縮に拮抗する。
Th2サイトカイン阻害薬	suplatast	IgE抗体産生抑制、好酸球浸潤抑制作用があり、予防薬である。
モノクローナル抗体	omalizumab	IgEと直接結合してアレルギーおよび炎症反応を抑制する。既存治療によりコントロールできない重症の喘息に用いる。副作用は、遅発性アナフィラキシー

2007年6月にβ2刺激薬のsalmeterolとステロイド薬のfluticasoneの吸入合剤が発売された。

　　　
　　　procaterol　　

　　　
　　　sodium cromoglicate

４．話題
Theophyllineは、気管支喘息において、低濃度で抗炎症作用を持つと言われてきた。Theophyllineは、
histone deacetylaseを誘導し、これが炎症関連遺伝子発現を抑制するために、抗炎症作用を示すことが
明らかにされた。この抗炎症作用はcorticosteroidと相乗作用をすることも示された。
(K.Ito et al, PNAS, 99, 8921, 2002)

血中のYKL-40蛋白は、chitinase3様蛋白で、喘息患者で増加することが知られている。この蛋白質をコード
する遺伝子CHI3L1を調べたところ、プロモータ領域で、-131C->G変異がYKL-40蛋白の増加および１秒率（FEV1）
の悪化と相関していることを、シカゴ大学のグループが明らかにした。YKL-40レベルは、出生時からCHI3L1遺伝子
より規定されており、喘息の優れたバイオマーカーになることが期待される。
(C.Ober et al, New Eng J Med, 358, 1682, 2008)

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（上崎善規）

Download for Acrobat Reader

(2009/4/9)

　

アレルギー性	Ｉ型のアレルギー（中心的原因）。感作抗原の再暴露による気道周囲に存在する感作肥満細胞からのケミカルメディエーター（ヒスタミンなど）遊離が契機となる。
物理・化学的	寒冷、NOx、薬物（アレルギーと区別しにくいものも）などによる刺激に伴う気道粘膜の損傷などが契機となる。
心因性	精神・心理状態による気道反応性の変化も考えられる。
感染・炎症	気道狭窄、分泌過多は二次的に感染をともない、それが増悪因子として作用する。