Antiarrhythmic drugs（抗不整脈薬）

心臓は　各部の心筋筋肉細胞が順序正しく電気的に興奮することで、その収縮−弛緩がリズミカルに制御されてい
る。正常な状態では　上大静脈開口部近くの右房にある洞房結節において、自動的に活動電位が誘発される。これが
洞房結節のペースメーカー活動である。洞結節で発生した電気的興奮は、心臓内に伝導する。この心臓内への伝導で
重要なのは、”特殊伝導系”と田原により名付けられたシステムである。

特殊伝導系は洞房結節−心房内伝導路−房室結節−ヒス束−左・右脚部−末梢プルキニエ線維から構成されている。
そして　心室の内腔にまず興奮がはじまり、固有枝心筋内と内側から外側に活動電位が伝播していく。この活動電位
の間に起こるCaの流入がトリガーとなり、心筋の収縮が始まる。心筋細胞の活動電位は長いプラトー相が特徴で、単
収縮を起こす。活動電位が終息すると、心筋の収縮も終了する。

心臓の興奮伝播はまず心房に広がり、房室結節を経て　心室へと伝わる。房室結節の伝導はCaチャネル依存性で心房
内や心室内のNaチャネル依存性の伝導よりずっと遅いことが特徴である。この房室結節で起こるゆっくりとした伝導
は心房と心室の収縮の間に適当な”遅れ”をつくる。このために心房が収縮し、十分に心室内に血液が充満してから
心室の収縮が起こる。このように心臓のポンプ機能は電気的統御により正常に働いてるが、その電気的統御に何ら
かの異常が生じることを心臓不整脈という。

心臓不整脈は大別すると、脈が減少する徐脈性不整脈と、興奮数が増加する頻脈性不整脈に分類される。これらの不
整脈は、心拍出量を低下させるだけでなく、心室細動のように回復不能な無秩序な心筋収縮をおこし突然死を引き起
こすことがある。

問題となるのは　徐脈性では、洞不全症候群、高度房−室ブロック(Stokes-Adams症候群）などであり、頻脈性で
は、心筋梗塞などに伴って起こってくる不整脈、発作性上室性頻拍、遺伝性QT延長症候群など心室頻拍や心室細動に
移行する危険の高い不整脈などがある。徐脈性不整脈は、人工ペースメーカーによる治療が主であり、薬物治療の対
象となるのは、頻脈性不整脈である。頻脈性不整脈でも、心筋梗塞後に繰り返し起こる心室細動には除細動器の植え
込みが行われることも増加している。

１、不整脈の分類と治療

不整脈の分類	各不整脈	脈頻 性	徐脈 性	DC- shock	Pace- maker
・ 刺激生成異常
1. 自動能異常	生理的自動能の異常（洞結節、 下位中枢）、洞頻脈、洞徐脈、 接合部頻拍	○
	異常自動能	○
	triggered activity (early afterdepolarization, delayed afterdepolarization)	○
2. 期外収縮	心房、房室接合部、心室	○
3. 発作性頻拍	上室性、心室性	○
4. 粗動、細動	心房、心室	○		○
・ 刺激伝導異常
1. 洞房ブロック、 　　　心房内伝導障害			○		○
2. 房室ブロック	I、II、III度、AH、HV		○		○
3. 心室内伝導障害	脚ブロック、分枝ブロックなど		○
・ 二次性不整脈
補充リズム 　　（房室接合部、心室）
・ 混合型、特殊型
1. 房室ブロックを伴う 　　　発作性心房頻拍
2. 副収縮
3. 回帰収縮
4. WPW症候群

　

抗不整脈薬が用いられるのは、頻脈性不整脈で、心房粗・細動、上室性頻拍、 心室性期外収縮、心室頻拍などである。心電図はWinArrhythmia（竹内昭博）より引用。

２、頻脈性不整脈の発生機序
ａ）自動能不整脈
心臓内の右心房の洞房結節が特殊細胞群が最も自動能が高く、心臓のペースメーカーとなっている。
この異常により洞性頻脈、洞性徐脈、洞性不整脈が生じる。また、洞房結節からの刺激頻度が減少すると、
これ以外の部位から異所性興奮が生じ不整脈が発生する。

ｂ）リエントリー不整脈
正常では消失するはずの洞房結節の興奮が、一部の心筋の不応期や伝導障害のために、消失せずに、
２回以上心筋を興奮（興奮のリエントリー）させると、不整脈が生じる。

　

リエントリー不整脈の成因模式図 １）から入った興奮は、右側ではＢ点の一方向性ブロックにより阻止される。 左側に入った興奮は、２）の所で分岐し、左右にぬけた興奮は心筋を収縮させる。 しかし、右側へ入った興奮の一部は３）の所でＢ点を逆流し、心筋を再興奮させる （白線）。これがリエントリー不整脈である。

３、抗不整脈薬
抗不整脈薬は、自動能や伝導を抑制したり、不応期を延長する。
抗不整脈薬は、逆に、不整脈を誘発するproarrhythmic effectがあり、ＱＴ延長に伴ってtorsades de pointes型
心室頻脈拍を生じたり、Adams-Stokes発作を伴う徐脈を生じる場合があり、十分な注意が必要である。

従来、Vaughan Williams分類が用いられてきたが、最近では、Sicilian Gambit分類が用いられるように
なってきた。Sicilian Gambitは、不整脈の発生機構と各抗不整脈の電気生理学的作用を論理的に勘案し、
最適の薬物選択を行うために提唱されたものである。各薬物を無理に分類せずに、スプレッドシート方式で、
薬理学特性が読み取れるように配慮されている。

　　　

心室で発生した期外収縮へのQuinidineの作用（赤線） 中央は、Purkinje繊維の活動電位（細胞内電極）で、０：急速な脱分極相、１：早期再分極相、 ２：プラトー相、３：後期再分極相、４：拡張期相である。下段は、各相におけるイオンの動きを示す。 Quinidineは、Naチャネルを抑制するので、０相の立ち上がりが緩くなる。また、Kチャネルも抑制 するので、活動電位幅を延長させる。

　　
　　　　　quinidine

QuinidineおよびlidocaineによるNaチャネルの阻害機序 Na channelNaチャネルは、α、β1、β2から構成されている。チャネル機能はαサブユニットにある。Na-channelのαサブユニットは、４つのドメイン（I〜IVdomain）からなり、各ドメインは6ヶの膜貫通セグメント（１〜６ segments）から構成されている。脱分極刺激により、第４セグメントの++チャージが、電位を感知し、チャネルが開き（Open）、Naイオンが流入し、十数ミリ秒で不活性化が進行する。この速い不活性化(inactivation)　には、domain III と domain IVの間の細胞内ループの疎水性の高い領域(IFM)がチャネルポアを塞ぐ(hinged lid model)と考えられている。この部分の異常はLOT3の一つの原因遺伝子異常となっている。 Quinidine（緑の球）やlidocaine は、第６segment に結合し、チャネルを阻害する。

2) lidocaine
Naチャネルのopen state, inactivated stateともに親和性が高い。recoveryが速いという特徴があり、
そのために心房性の不整脈には無効、心室性の不整脈の治療に用いられる。効果の減衰が速いために、
比較的連結期の短い心室性不整脈により有効性が高い。


3) propranolol
βアドレナリン受容体を遮断し、自動能の抑制と収縮力の低下作用がある。
交感神経緊張による上室性頻脈や心室性期外収縮に用いる。


５、話題
米国において、心血管疾患のリスクを１つ以上持つ65歳以上の持続性心房細動患者4060例に、
抗不整脈を平均3.5年間投与して、一次評価項目の5年後の総死亡率を調べた。
薬物を、rate-control治療（beta-blocker, Ca-blockers[diltiazem, verapamil], digoxin）と
rhythm-control治療（amiodarone, disopyramide, flecainide, moricizine, procainamide, propafenone,
quinidine, sotalol）に分け、warfarinとの併用で投与した。
その結果、総死亡率では、両者に有意な差はなかった。しかし、９項目の層別解析（心房細動発生のタイプ、
高血圧の有無、左室駆出率、高血圧など）では、ほとんどの項目で、rate-control治療の方が、
死亡リスク抑制効果が見られた。
Rate-control治療が、薬物の副作用などが少ない点で優れていると結論された。
（注）Rate-control：心拍数の正常化、Rhythm-control：洞調律化
（New England J. Med., 347, 1825-183、2002）

約6700人の心房細動患者を２グループに分け、経口抗凝固薬（warfarin）と抗血小板薬（clopidogrel+aspirin)を
投与したときに、どちらのグループが心血管イベント（脳卒中、栓塞症、心筋梗塞、血管系による死）予防に有効
かが調べられた。結論は、経口抗凝固薬が明らかに優れていることが分かり、調査は1.3年間で中止された。
心血管イベント発生は、経口抗凝固薬群は3.93%、抗血小板薬群は5.6%であった。また以前から経口抗凝固薬投与
されていた群はイベントの発生率や大出血のリスクが低くいことも分かった。
（S.Connolly et al, Lancet, 367, 1903, 2006）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（倉智嘉久）

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