Parkinson病治療薬（Antiparkinsonian agents）

１、Parkinson病について

　中脳（VTA）のドパミン作動性ニューロンの変性がある。
　その結果、相対的にコリン作動性ニューロンの活動の上昇が見られる。
　1000人に１〜1.5人の罹患。５０〜６５才に発病し、ゆっくり進行する。
　３主症状：akinesia（運動減少）、rigidity（筋緊張）、resting tremor（静止時振戦）

　大部分の原因は不明であるが、二次的には、ウイルス、外傷、中毒、血管障害、薬物の副作用などでも起こる。
　遺伝性のものとして、若年性Parkinson病（AR-JP）と家族性の優性遺伝型Parkinson病が解析されている。
　前者は、比較的症状が軽度で、黒質DAの変性は見られるが、Lewy小体はない。この原因遺伝子（parkin）は
　第６染色体上にあり、ubiquitin ligase活性を持つ。
　後者の原因遺伝子は、４番染色体上のα-synuclein遺伝子で、それに変異があると報告されている。

２、Parkinson病のにおける各種ニューロンの相互作用　


運動制御の主経路は、１）大脳皮質->線条体->淡蒼球->視床->皮質である。
副経路は、２）黒質<->線条体（運動の進行作用）と、３）淡蒼球<->視床下核（運動の制止作用）である。
線条体のAchニューロン（促進系）は、DAニューロン（抑制系）と機能的にバランスを取っている。
赤太線はParkinson病で活性化されている回路
破線はParkinson病で減弱している回路
GABA：GABA作動性ニューロン、Glu：Glutamate作動性ニューロン、Ach：コリン作動性ニューロン、
M：内側淡蒼球、L：外側淡蒼球

　

３、MPTP中毒説について

アメリカで、自分で合成した合成ヘロイン（pethidine）を注射した学生がParkinson病になった。
合成ヘロインのby-productである methy-phenyl-tetrahydopyridine(MPTP) がParkinson病を引き起こすことが
分かった。MPTPは、グリア細胞のミトコンドリア外膜にあるMAO-Bにより酸化されMPP+となりDA transporterにより、
ドーパミン神経に特異的に取り込まれて、ラジカルとして作用し、ミトコンドリア呼吸鎖阻害、膜電位消失、
各種酵素の活性化などにより、ドーパミンニューロンの変性を引き起こす。

　 　　　　　　　

pethidine (meperidine)　　　 　 グリア細胞ミトコンドリア外膜のMAO-Bで酸化

　

４、治療薬

DAの補充をするか、相対的に強くなったAch作用を抑える。

分類

作用別

薬物

解説

ドパミン作動薬

生合成促進

levodopa

DAの前駆体で、dopa decarboxylaseによりDAとなる。

levodopa ＋carbidopa

carbidopaは、dopa decarboxylaseを阻害するために、
末梢でのlevodopaの利用を減少させる。またBBBを通らない。
従って、carbidopaとの併用により、levodopaの量が1/5になる。

遊離促進

amantadine

DAを遊離させる。NMDA受容体阻害作用あり。振戦の初期には有効。

受容体刺激

bromocriptine
pergolide
cabergoline

ergotamine誘導体である。DA受容体を直接刺激する。pergolideとcabergolineは心弁膜障害と心肺後腹膜繊維症の副作用が報告されており、第一選択薬としない。

pramipexole
ropinirole

non-ergotamine系で、DA受容体を直接刺激する。ドパミン作動性神経に保護的に作用し、病態の進行を抑制。 突発的睡眠や傾眠がある。

MAO阻害

selegiline

MAO-Bを選択的に阻害する。levodopaで効果不十分な時に用いる。
固縮や無動の改善がある。三環性抗うつ薬との併用は禁忌。

COMT阻害 entacapone COMTを阻害することにより、levodopaの半減期を延長する。levodopa・carbidopaと併用すると、効果発現時間が長くなり、wearing-off現象を改善する。

抗コリン薬　

ムスカリン
受容体阻害

trihexyphenidyl

末梢作用が弱い。振戦に有効。

biperiden

上記に同じ。



　　　
　　　　levodopa　　　

　　　
　trihexyphenidyl

　

ａ．levodopa

　Dopamineは、BBBを通過できないので、前駆体でDOPAを用いる。
　DOPAはdopa decarboxylaseの作用でDAになる。
　dopa decarboxylase阻害薬のcarbidopaと併用することにより、L-Dopaの使用量を減らすことができる。

　経口投与で、DOPAの10-20%が血中に入り、脳内へは1%が入る。末梢でもdopa decarboxylaseにより
　DAができるので、低血圧、頻脈、不整脈が生じる。
　５年間の治療で、半数は効かなくなる。
　　up and down：症状の改善と増悪が日内変動する。
　　wearing off　(end-of-dose akinesia)：突然薬効がなくなり、akinesiaがでる。
　　on and off：突然効かなくなり、症状が悪化する。

　副作用
　1)　悪心、嘔吐、食欲不振：嘔吐中枢の刺激による。
　2)　起立性低血圧
　3)　精神症状として、焦燥感、抑鬱、錯乱、幻覚がでる。
　4)　異常不随運動

　禁忌：MAO阻害薬との併用は禁忌。VB6と併用しない（dopa decarboxylaseを活性化する）。　


ｂ．ドパミンアゴニスト（dopamine agonists）

　第二世代のドパミンアゴニスト（pramipexoleなど）が開発され、L-Dopaに比して効果は
　弱いが、持続時間が長く安定している。これを使用することにより、L-dopaの運動合併症の
　発症を遅らせることができる。しかし、最近、pergolideとcabergolineには心弁膜逆流障害と
　心肺後腹膜繊維症の副作用があることが報告され、第１選択薬から外された。
　 ドパミンアゴニストの効果が不十分になれば、L-Dopaを追加する。
　 副作用として、突発的睡眠、妄想、せん妄などがある。

ｃ．trihexyphenidyl

　末梢作用の弱い中枢性抗コリン薬である。振戦に効くが、筋緊張や運動減少には効かない。　
　副作用として、中枢作用では：錯乱、妄想、幻覚、せん妄など。
　末梢作用：口渇、散瞳、悪心、動悸、排尿困難


５、話題

Parkinson病におけるLewy body（レビ小体）について
α-synucleinは、Torpedo（電気なまず）の発電器官を支配するコリン作動性神経のシナプス小胞
から単離されたもので、核にも分布しているので、synucleinと命名された（1988）。
1993年にAlzheimer病のamyloid斑から単離されたNACと同じものであった。α-synucleinは、Lewy小体に
ubiquitinと共に多く含まれている。1997年に、遺伝性Parkinson病の原因遺伝子がα-synucleinであり、
点変異がA53Tにあることが明らかにされた。さらに、α-synucleinをマウス脳に過剰発現させると、
黒質や皮質でLewy小体の蓄積が見られ、運動障害も生じた(2000)。

α-synuclein（αSp16）は、synphilin-1（synph1）と強く結合しており、糖鎖付加を受け
αSp22-synph1となる。parkinは、synph1をubiquitin化し、αSp16-synph1-Ubnとなり、proteosomeにより分解される。Parkinson病（PD）では、α-synucleinに異常があるためにubiquitin化されたαSp22-synph1が分解されずに蓄積し、Lewy小体を形成する。
一方、若年性Parkinson病（AR-JP）では、parkinに異常があるために、αSp22-synph1のubiquitin化が起こらず、αSp22-synph1が蓄積するが、Lewy小体は形成されない。Science, 293,263 (2001)、Nature Med., 7, 1144 (2001).
parkinの他の基質として、Pael-Rが見出された。Parkinに異常があるとPael-Rが蓄積し、細胞死を引き起こす。細胞死は、ミトコンドリアの膨張からチトクロームＣの遊離をへて引き起こされる。Neuron, 38, 13, 2003.


α-synuclein(αsyn）の細胞毒のメカニズムを調べた。αsynは小胞体(ER）-Golgiの蛋白輸送を
阻害することが分かった。このステップで、αsynの細胞毒性と関連している蛋白としてRab GTPase
を同定した。Rab GTPaseを、αsynを発現させたニューロンに導入すると、細胞死が抑制された。
以上より、αsynとER-Golgiの結合による細胞障害作用をRab GTPaseが抑制することが示された。
(Cooper, A.A. et al., Science 313, 324, 2006)

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(2008/3/10)