Parkinson病治療薬(Antiparkinsonian agents

1、Parkinson病について

 中脳(VTA)のドパミン作動性ニューロンの変性がある。
 
その結果、相対的にコリン作動性ニューロンの活動の上昇が見られる。
 日本では120人/10万人、65歳以上では200人/10万人(全国では15万人) 。
 30〜80才に発病し、中年以降に多く、ゆっくり進行する。40歳以下で発症した場合を若年性
 パーキンソン病と呼ぶ。
 3主症状:akinesia(運動減少)、rigidity(筋緊張)、resting tremor(静止時振戦)。
 その他、バランスがとりづらくなる(姿勢反射障害)、 非運動症状(自律神経症状、精神症状)などがある。
 しかし、2018年のパーキンソン病診療ガイドラインでは、1)運動緩慢を必須条件とし、2)静止時振戦か
 筋強剛の一方あるいは両方見られるもをParkinson病の定義としている。また、嗅覚障害も90%に認められ、
 Parkinson病認知症になるリスクが高い。なお、姿勢反射障害は進行期になって出現するので定義から外された。

 大部分の原因は不明であるが、二次的には、ウイルス、外傷、中毒、血管障害、薬物の副作用などでも起こる。
 遺伝性のものとして、若年性Parkinson病(AR-JP)と家族性の優性遺伝型Parkinson病が解析されている。
 前者は、比較的症状が軽度で、黒質DAの変性は見られるが、Lewy小体はない。この原因遺伝子(parkin)は
 第6染色体上にあり、ubiquitin ligase活性を持つ。
 後者の原因遺伝子は、4番染色体上のα-synuclein遺伝子で、それに変異があると報告されている。


2、Parkinson病のにおける各種ニューロンの相互作用 

運動制御の主経路は、1)大脳皮質->線条体->淡蒼球->視床->皮質である。
副経路は、2)黒質<->線条体(運動の進行作用)と、3)淡蒼球<->視床下核(運動の制止作用)である。
線条体のAchニューロン(促進系)は、DAニューロン(抑制系)と機能的にバランスを取っている。

赤太線Parkinson病で活性化されている回路
破線Parkinson病で減弱している回路
GABAGABA作動性ニューロン、GluGlutamate作動性ニューロン、Ach:コリン作動性ニューロン、
M
:内側淡蒼球、L:外側淡蒼球

 

3、MPTP中毒説について

アメリカで、自分で合成した合成ヘロイン(pethidine)を注射した学生がParkinson病になった。
合成ヘロインのby-productである methy-phenyl-tetrahydopyridine(MPTP) Parkinson病を引き起こすことが
分かった。MPTPは、グリア細胞のミトコンドリア外膜にあるMAO-Bにより酸化されMPP+となりDA transporterにより、
ドーパミン神経に特異的に取り込まれて、ラジカルとして作用し、ミトコンドリア呼吸鎖阻害、膜電位消失、
各種酵素の活性化などにより、ドーパミンニューロンの変性を引き起こす。

         

pethidine (meperidine)      グリア細胞ミトコンドリア外膜のMAO-Bで酸化

 

4、治療薬

DAの補充をするか、相対的に強くなったAch作用を抑える。
日本神経学会のガイドラインによると、未治療のパーキンソン病の薬物治療は早期からドパミンアゴニスト
またはlevodopaによる治療を開始する。

分類

作用別

薬物

解説

ドパミン作動薬

生合成促進

levodopa

DAの前駆体で、dopa decarboxylaseによりDAとなる。

levodopa carbidopa

carbidopaは、dopa decarboxylaseを阻害するために、
末梢でのlevodopaの利用を減少させる。またBBBを通らない。
従って、carbidopaとの併用により、levodopaの量が1/5になる。

levodopa +
zonisamide

zonisamideは抗てんかん薬で、DAの合成促進やMAO阻害により、levodopaの作用を増強し、wearing off 現象を改善する。

遊離促進

amantadine

DAを遊離させる。NMDA受容体阻害作用あり。振戦の初期には有効。

受容体刺激

bromocriptine
pergolide
cabergoline

ergotamine誘導体である。DA受容体を直接刺激する。pergolidecabergolineは心弁膜障害と心肺後腹膜繊維症の副作用が報告されており、第一選択薬としない。

pramipexole
ropinirole

non-ergotamine系で、DA受容体を直接刺激する。ドパミン作動性神経に保護的に作用し、病態の進行を抑制。 突発的睡眠や傾眠がある。

MAO阻害

selegiline

MAO-Bを選択的に阻害する。levodopaで効果不十分な時に用いる。
固縮や無動の改善がある。三環性抗うつ薬との併用は禁忌。

COMT阻害

entacapone

COMTを阻害することにより、levodopaの半減期を延長する。levodopacarbidopaと併用すると、効果発現時間が長くなり、wearing-off現象を改善する。

抗コリン薬 

ムスカリン
受容体阻害

trihexyphenidyl

末梢作用が弱い。振戦に有効。

biperiden

上記に同じ。

ノルアドレナリン作動薬

 合成促進

droxidopa

 Parkinson病ではnoradrenalineの欠乏もある。droxidopaは脳内でnoradrenalineに変換される。levodopaの効果が不十分なすくみ足に有効。血圧上昇作用がある

アデノシン受容体阻害薬

 A2A受容体阻害

istradefylline

 Parkinson病では、図の3)の経路が活性化され、運動抑制が生じる。アデノシンA2A受容体は3)の経路の細胞に特異的に発現しており、GABAニューロンを活性化している。この受容体を阻害することによりパーキンソン病の運動抑制症状を改善させる。



   
    levodopa   

   
 trihexyphenidyl

 

a.levodopaL-Dopa

 Dopamineは、BBBを通過できないので、前駆体でDOPAを用いる。
 DOPAdopa decarboxylaseの作用でDAになる。
 dopa decarboxylase阻害薬の
carbidopaと併用することにより、L-Dopaの使用量を減らすことができる。

 経口投与で、DOPA10-20%が血中に入り、脳内へは1%が入る。末梢でもdopa decarboxylaseにより
 DAができるので、低血圧、頻脈、不整脈が生じる。
 5年間の治療で、半数は効かなくなる。
  up and down:症状の改善と増悪が日内変動する。
  wearing off (end-of-dose akinesia):効果持続時間が短縮し、薬物濃度の変動とともに症状が、
    変動する現象で、次の薬剤を服用する前に効果の消退を自覚する。
  on and off:スイッチを入れたり切ったりするように急激に症状が変動する現象で、wearing off
    予測可能であるのに対して、on-offは予測不可能であることが特徴である。

 副作用
 1) 悪心、嘔吐、食欲不振:嘔吐中枢の刺激による。
 2) 起立性低血圧
 3) 精神症状として、焦燥感、抑鬱、錯乱、幻覚がでる。
 4) 異常不随運動

 禁忌:非選択的MAO阻害薬との併用は禁忌。VB6と併用しない(dopa decarboxylaseを活性化する)。 


b.ドパミンアゴニスト(dopamine agonists

 
第二世代のドパミンアゴニスト(pramipexoleなど)が開発され、L-Dopaに比して効果は
 弱いが、持続時間が長く安定している。これを使用することにより、L-dopaの運動合併症の
 発症を遅らせることができる。しかし、最近、pergolidecabergolineには心弁膜逆流障害と
 心肺後腹膜繊維症の副作用があることが報告され、第1選択薬から外された。

  ドパミンアゴニストの効果が不十分になれば、L-Dopaを追加する。
  副作用として、突発的睡眠、妄想、せん妄などがある。

c.trihexyphenidyl

 末梢作用の弱い中枢性抗コリン薬である。振戦に効くが、筋緊張や運動減少には効かない。 
 副作用として、中枢作用では:錯乱、妄想、幻覚、せん妄など。
 末梢作用:口渇、散瞳、悪心、動悸、排尿困難

 

5、話題

Parkinson病におけるLewy body(レビ小体)について
α-synucleinは、Torpedo(電気なまず)の発電器官を支配するコリン作動性神経のシナプス小胞
から単離されたもので、核にも分布しているので、synucleinと命名された(1988)。
1993
年にAlzheimer病のamyloid斑から単離されたNACと同じものであった。α-synucleinは、Lewy小体に
ubiquitin
と共に多く含まれている。1997年に、遺伝性Parkinson病の原因遺伝子がα-synucleinであり、
点変異がA53Tにあることが明らかにされた。さらに、α-synucleinをマウス脳に過剰発現させると、
黒質や皮質でLewy小体の蓄積が見られ、運動障害も生じた(2000)

α-synuclein(αSp16)は、synphilin-1synph1)と強く結合しており、糖鎖付加を受け
αSp22-synph1となる。parkinは、synph1ubiquitin化し、αSp16-synph1-Ubnとなり、proteosomeにより分解される。Parkinson病(PD)では、α-synucleinに異常があるためにubiquitin化されたαSp22-synph1が分解されずに蓄積し、Lewy小体を形成する。
一方、若年性Parkinson病(AR-JPでは、parkinに異常があるために、αSp22-synph1ubiquitin化が起こらず、αSp22-synph1が蓄積するが、Lewy小体は形成されない。Science, 293,263 (2001)Nature Med., 7, 1144 (2001).
parkin
の他の基質として、Pael-Rが見出された。Parkinに異常があるとPael-Rが蓄積し、細胞死を引き起こす。細胞死は、ミトコンドリアの膨張からチトクロームCの遊離をへて引き起こされる。Neuron, 38, 13, 2003.


α-synuclein(αsyn
)の細胞毒のメカニズムを調べた。αsynは小胞体(ER-Golgiの蛋白輸送を
阻害することが分かった。このステップで、αsynの細胞毒性と関連している蛋白としてRab GTPase
を同定した。Rab GTPaseを、αsynを発現させたニューロンに導入すると、細胞死が抑制された。
以上より、αsynER-Golgiの結合による細胞障害作用をRab GTPaseが抑制することが示された。
(Cooper, A.A. et al., Science 313, 324, 2006)

                                         (三木、久野)

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(2018/9/7)