抗うつ薬

気分障害治療薬（Drugs for Mood disorders）　

躁うつ病は、人口の約2-3％に見られ、感情障害を主症状とし、周期的経過をとることが多い。人格の荒廃を来さない。

Ａ．抗うつ薬（Antidepressants）

１、うつ病の症状
　ほとんどすべての活動と娯楽への興味や喜びの消失、他人に理解できない苦悩や悲哀感、
　強い自責の念、朝に症状が強い。思考障害はない。15%が自殺を企てる。

２、抗うつ薬の発見と生体アミン仮説

１）生体アミンを枯渇させるreserpine投与でうつ状態になる。

２）抗結核薬のiproniazidを投与した患者の気分が高揚する。
　　　この作用がMAO阻害によることが明らとなる。

３）imipramineなどのアミン取り込み阻害薬が治療効果を示す。

４）うつ病患者で、脳脊髄液中の、NEとその代謝物（HVA、MHPG）の減少がみられる。

５）うつ病患者で、脳脊髄液中の5-HIAA減少がみられる。

６）PET解析で、側頭葉や中縫線核において、5-HT1A受容体の減少がある。

７）原因遺伝子：不明であるがXBP1、DEP1、CREB1などが報告されている。

３、うつ病の治療薬

抗うつ薬の分類	作用機作、特徴および副作用
三環系抗うつ薬　　（tricyclic antidepressants）	NEと5-HTに対しては、取り込み抑制が受容体遮断作用より強い。抗ACh、抗His作用がある。正常人にはほとんど作用なし。効果が出るのに3-4週かかる。その間、思考力や集中力の低下をきたす。抗コリン作用は強く、口渇、便秘、頻脈、排尿障害などがみられる。その他、起立性低血圧（α1の遮断による）。緑内障には禁忌。
四環系抗うつ薬　　（tetracyclic antidepressants）	ACh性受容体の遮断作用は弱い。抗5-HT、抗α２、抗Hist作用がある。有効スペクトルが広い。不安、不眠、食欲不振に有効。速効性で抗コリン作用は少ない。
選択的セロトニン再取り込み阻害薬　　（selective serotonin-reuptake 　　　inhibitors, SSRI）	副作用が少ない。不安障害（パニック障害、恐怖性障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害など）にも有効。 Lithiumや他のserotonin作用薬との併用によりセロトニン症候群（錯乱、発熱、ミオクローヌス、筋硬直など）が生じることがある。
セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬　　（serotonin-norepinephrine 　　　reuptake inhibitors, SNRI)	第４世代薬であり、5-HTとNorepiの取り込みを同程度に阻害し、他の受容体との親和性を示さないのが特徴である。抗うつ効果はSSRIよりも強く、 5-HT1Aの脱感作が速いために、より速効性である。抗コリン作用はほとんどない。卒中後のうつ病にも有効。不安障害にも有効。
ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（noradrenergic and specific serotonergic antidepressant, NaSSA)	セロトニン神経のシナプス前α2ヘテロ受容体を阻害し、セロトニンの遊離を増加させる。増加したセロトニンは、後シナプスの5-HT1受容体（抗うつ効果）を選択的に活性化させる。5-HT2や3受容体を阻害するので焦燥感や衝動性などの副作用が出にくい。また、ノルアドレナリン神経に対してもシナプス前α2受容体を阻害しノルアドレナリンの遊離を増加させる。トランスポーターの阻害作用は弱い。

　（注）MAO阻害薬のsafrazineは、肝障害や薬物相互作用を起こしやすいので、製造中止となっている。

　
　　　imipramine　

　　　
　　　fluvoxamine　

４、imipramineの作用機作の模式図

imipramineは、１２回膜貫通型アミントランスポータを
抑制することにより、遊離されたNAや5-HTの再取り込みを
阻害する。

Imipramineの治療効果発現までに時間がかかる理由
Imipramine投与初期においては、5-HTの再取り込み抑制によりシナプス間隙の5-HTが
増加するが、これにより前シナプス膜の5-HT_1Aautoreceptorが活性化され、神経発火頻度
の抑制と5-HT遊離の抑制が起こるので、シナプス間隙での5-HTのレベルは増加しない。
しかし、1-2週間経つと、シナプス前のautoreceptorは脱感作され、発火頻度と5-HT遊離の
抑制がとれ、シナプス間隙の5-HTが増加するようになる。さらには、後シナプス膜の5-HT受容体
のsensitizationも生じるために、5-HTの作用が増強される。
また、後シナプス膜のβ受容体のdown regulationも生じる。β受容体の変化は抗うつ作用の
基本に関係していると考えられるが詳細は不明である。

５、各薬物の薬理活性の比較

分類	薬物	取り込み阻害など	NE RI (nM)	5-HT RI (nM)	鎮静作用	抗Mus作用
三環系	imipramine	HTNE	37	1.4	++	+++
	desipramine	NEHT	0.8	17.5	+	+
	amitriptyline	HTNE	35	4.3	+++	+++
	nortriptyline	NEHT	4.4	18.5	++	++
四環系	mianserin	シナプス前 α2阻害	71	4000	+++	+
四環系	maprotiline	NEHT	11	5900	++	++
SSRI	fluvoxamine	5-HTに選択的	1300	2.2	+	+
	paroxetine	5-HTに選択的	40	0.1	+	0
	sertraline	5-HTに選択的	900	1.0	+	0
SNRI	milnacipran	NEとHTに選択的	83	9.1	0	0
SNRI	duloxetine	NEとHTに選択的	7.5	0.8	0	0
NaSSA	mirtazapine	NEとHTの取り込み阻害は、 α受容体阻害よりも弱い。			+	0

　　抗Mus作用：抗ムスカリン作用、　
　　 RI：取り込み阻害をIC50値（nM）で表示。数字が小さいほど阻害作用が強い。

Ｂ．抗そう薬（Antimanic drugs)

１、そう病の症状
　不眠、多弁、他人への干渉、観念奔逸、病的意欲亢進、社会的逸脱行為などが見られる。

２、治療薬
　１）Lithium carbonate
　1949年にLithiumがそう病に有効なことが発表された。　　

薬理作用	そう・うつ病ともに有効である。作用発現までに数日から数週かかる。従って、急性患者には向精神薬を用いる。 70-80%のそう・うつ病の発病を押さえる予防効果がある。治療の初期血中濃度は、0.8-1.2meq/Lである。類似した薬物は現在のところ知られていない。
副作用	体内に蓄積されやすく副作用が出やすいので、 TDM（Therapeutic drug monitoring）が必要である。 1.5meq/Lを越えると中毒症状がでる。悪心嘔吐などの消化器症状、多尿、振戦、全身倦怠などが生じる。長期投与により、皮膚症状、瀰漫性甲状腺肥大や心臓、腎臓の障害がでることがある。
作用機序	Na-K-ATPase活性抑制、 adenylate cyclase活性抑制、 phosphatidylinositides代謝回転抑制、 GSK3活性抑制、 IMPase活性抑制などがあげられているが、正確な機序は不明である。

　２） Mood-stabilizing anticonvulsants ：carbamazepine, valproate, clonazepam
　　てんかんで、そう病を発症した患者が、抗てんかん薬でそう症状が改善したことから、
　　用いられるようになり、気分安定薬と呼ばれている。抗てんかん作用に比べて、抗そう作用は発現
　　までに時間がかかるので、抗てんかん作用とは、作用機作が異なると考えられている。
　　最近、これらの気分安定薬が、lithiumと同じく、IP₃レベルの低下を引き起こすことが示された。

Ｃ、話題

うつ病では、セロトニンシグナル伝達系の異常があることが知られている。5-HT-1B受容体は、自己受容体として
知られているので、この受容体と結合する遺伝子を探索したところ、p11（S100-EFハンド蛋白ファミリー）を見出した。
両者の結合部位は細胞膜であった。p11は、抗うつ薬や電撃痙攣刺激によりラット脳で増加したが、うつ病モデル
動物脳やうつ病患者脳では減少していた。p11の過剰発現により、5-HT-1B受容体の反応性増加がみられ、
また抗うつ薬投与で見られるマウスの行動を再現できた。p11ノックアウトマウスでは、うつ病様の行動、
5-HT-1B受容体の反応性低下、抗うつ薬効果の減少が見られた。以上のことより、p11による5-HT-1B
受容体のダイナミックな調節が、うつ病の病態に関与している可能性を示唆している。
（P.Svenningsson et al, Science, 311, 77, 2006）

117研究のメタアナリシス（患者2万5千人）により、新世代の12種の薬物について効果を比較した。
４薬物「escitalopram、mirtazapine、sertraline、venlafaxine」は、他の薬物「fluoxetine、paroxetine、reboxetine」に比べて
有効性が高かった。reboxetineは最も有効性が低かった。中でも２薬物「escitalopramとsertraline」は最も認容性が高く、
中断も少なかった。Sertralineが、うつ病の初期治療に最適の選択薬であると考えられる。
（ A.Cipriani et al, Lancet 373, 746,2009)

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(2009/11/1)