Drugs of Abuse

精神依存：薬物を摂取したいという強い欲求であり、止めることができない状態をいう。
身体依存：薬物を中断したときに引き起こされる精神的および身体的な症状で、退薬症候群という。
すべての依存性薬物は精神依存を生じるが、 身体依存を示すのはそのうちの一部である。

１、薬物依存の型とその特徴および代表薬

依存の型	中枢作用	精神依存	身体依存	耐性	代表薬物
モルヒネ型	抑制	＋＋＋	＋＋＋	＋＋＋	morphine, heroin, codeine, pethidine
バルビツレート・ アルコール型	抑制	＋＋	＋＋＋	＋＋	barbiturates, alcohol, benzodiazepines
アンフェタミン型	興奮	＋＋＋	０	＋＋＋	amphetamine, methamphetamine
コカイン型	興奮	＋＋＋	０	０	cocaine
大麻型	抑制	＋	（＋）	（＋）	cannabinoids
幻覚薬型	興奮	＋	０	＋＋	LSD-25, mescarine, psilocin
有機溶媒型	抑制	＋	（＋）	（＋）	toluene

０：なし　＋：軽度　＋＋：中等度　＋＋＋：高度　（　）：疑わしい

２、薬物による精神依存の強さ

薬物	最高レバー押し回数
カフェイン	100
ニコチン	800〜1600
アルコール	3200〜6400
アンフェタミン	3200〜6400
コカイン	6400〜12800
モルヒネ	1600〜6400
モルヒネ（身体依存）	12800〜25600

サルがレバーを押すと、上記の薬物が血中に注入されるように
なっている装置を用いて、一定時間内に薬物が欲いために、
サルがレバーを押した回数を測定する。

３、薬物依存に関与する神経回路

　　　　

薬物依存に関与する神経回路は、中脳のVTA（ventral tegmental area） のDAニューロンであり、medial forebrain bundleを経て、大脳辺縁系 （特にNucleus Accumbens）から前頭葉に至る神経路である。

中脳辺縁系における依存性薬物の作用点 依存性薬物は、直接あるいは間接的にNAc（側座核）ニューロンに働き、過分極を引き起こし、NAc ニューロン活動を抑制することにより、精神依存、快感、幻覚、妄想などを引き起こすと考えられる。 Morphineは、VTA（腹側被蓋野）でGABAニューロンを抑制することにより、DAニューロンを活性化 し、DA遊離を促進すると共に、NAcのニューロンを直接抑制する。MethamphetamineとCocaineは、 DAニューロンの終末からDAを遊離させる。NicotineとAlcoholは、DAューロンを活性化し、DAの 遊離を引き起こすと共に、NAcへの求心性opioidニューロンを刺激する。Phencyclidine(PCP)は、 glutamine受容体（NMDA）を抑制する。 Molecular Neuropharmacology （E.J.Nestlerら、2001）より改編

４、依存性薬物
１）Amphetamine, Methamphetamine, Cocaine

薬理作用おおよび毒性	解説
中枢作用	少量で大脳皮質の興奮、覚醒レベルの亢進、疲労感や眠気の減少、多弁躁状態、 集中力や判断力の低下、食欲の低下。
末梢作用	血圧上昇、心拍数上昇、気管支拡張。
環境による毒性変化	環境温度：体温が上昇すると毒性が増す。
	群居毒性：１匹のLD50＝100mg/Kg以上が、多数では1/6になる。
耐性と依存	速やかに耐性が生じ、中毒者は、快感（フラッシュ、恍惚感、性的絶頂感）を求める。 ２時間おきに3-6日間、薬物を反復投与する。その間、覚醒、興奮状態が続く（薬物の 血中濃度が低下すると悲惨な耐えられない欝状態になるので、強迫的な自己投与を行う）。　 この間ほとんど飲まず食わずで、消耗、錯乱となる。そして3-4日間昏睡状態になる。 目覚めると再投与を開始する。
興奮薬精神病	アンフェタミンやコカイ反復乱用により、妄想型統合失調症に類似した精神病がでる。　 幻聴、関係妄想、被害妄想、幻覚（ムシが皮膚の下に潜りこんだという妄想が出る）。　 薬物を中断しても一回投与で、再燃（フラッシュバック）しやすい。

　　
methamphetamine

　　
　　　cocaine　

ａ）Amphetamineおよびcocaineの作用機作

　　　　

Amphetamineとcocaineの作用点 Amphetamine（AMP）は、神経終末に取り込まれ、小胞のDA保持機能を破壊する。その結果、 小胞からDAの遊離が促進する。さらに、小胞外のDA濃度も増加するので、DA-Tを逆行して、DA の遊離が増加する。 Cocaineは、DAトランスポーターを直接阻害し、遊離DAの取り込みを阻害する。 DA transporterは、12回膜貫通構造を持ち、また活性はNa+/Cl-依存性である。 いずれの薬物も、シナプス間隙のDA量を増加させることにより作用する。

ｂ）Metamphetamine連続投与による感受性亢進（逆耐性現象）
methamphetamineやcocaineを連続投与していくと、快楽に対しては次第に耐性が形成されるが、
逆に、幻覚や妄想などの精神症状（興奮薬精神病）は次第に増加してくる。この現象を逆耐性現象と呼ぶ。

アルコールの代謝経路
　

Cannabinoids受容体と細胞内情報伝達物質

　

幻覚・妄想を引き起こす薬物は、固有の受容体と細胞内情報伝達物質を経由し、幻覚・妄想を 生じる。 短期症状は、蛋白質のリン酸化を介すると考えられる。しかし、依存や耐性の獲得には、遺伝子 発現の変化が必要であるが、詳細は今後の研究を待たねばならない。

６、話題
ショウジョウバエがアルコール耐性を獲得することはよく知られている。耐性の獲得には、octopamineが
必要であることが報告されている。p-element挿入法で、エタノール耐性獲得に必要なhangover遺伝子を
見出した。hangover遺伝子は、U1-like zinc-fingerドメインを持ち、RNA結合活性を持つ。hangover欠損ハエは、
エタノール耐性を獲得せず、また酸化ストレスにも弱く、両者にcross-toleranceのあるとこが分かった。
hangoverによるストレス経路は、octopamineとは別経路で、耐性獲得に関与していることを明らかにした。
（H.Scholz et al, Nature, 436, 845, 2005）